학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :공과대학 화학생물공학부,2020. 2. 김영규.The one-carbon more and one-carbon less homologation of carbonyl compounds have been highly useful in organic chemistry for a long time because they could increase the synthetic value of the carbonyl compounds. Although various useful one-carbon more homologations and one-carbon less homologations have been respectively reported, they still have some drawbacks. They often require harsh reaction conditions that may be incompatible with several functional groups present in the compounds or suffer from difficulties in handling and the large-scale preparation. First of all, there has been no homologation method to produce both one-carbon more and one-carbon less homologous compounds from the same synthon or the same intermediate.
We found that the mild proline-catalyzed reaction of aliphatic aldehydes with phenylsulfonylnitromethane under ultrasound irradiation could afford not α,β-unsaturated α-nitrosulfones but β,γ-unsaturated α-nitrosulfones in good yields through mild and tandem addition-elimination-isomerization.
We could develop a new concept of the adaptable one-carbon more and one-carbon less homologation of aliphatic aldehydes using β,γ-unsaturated α-nitrosulfones as key intermediates. While the ozonolysis of the key intermediates gave one-carbon less carbonyl homologs, the reduction of the double bond in the same key intermediates followed by the ozonolysis of the nitronate provided one-carbon more carbonyl homologs. Previously, one-carbon more homologation and/or one-carbon less homologation were required to be performed separately using different homologation methods. But our homologation method to produce both one-carbon more and one-carbon less homologous compounds from the same intermediate can provide not only the more efficient synthesis but also the option to select a starting material with lower cost or better availability. We have also tried to design the homologation process to be milder and more practical by avoiding the use of strong base or rather reactive intermediates under anhydrous conditions. Moreover, we also prepared complementary one-carbon more homologation for the substrate having a functional group that is incompatible to ozonolysis and designed to obtain various carbonyl homologs such as aldehydes, acetals, carboxylic acids, esters, amides through simple modification of the reactions.
The two-way homologation was applied to the synthesis of the two key intermediates for biologically active histone deacetylases inhibitors, which was previously prepared respectively from 5-aminopentanoic acid and 7-aminoheptanoic acid. Both an 5-aminopentanoic acid derivative and an 7-aminoheptanoic acid derivative could be efficiently prepared from readily available 6-aminohexanoic acid via the same intermediate (6 steps, 33-35% yields).
Our flexible homologation method could increase the synthetic availability of the carbonyl compounds and greatly diversify the choice of the chemical reactions for the construction of new carbon-carbon bonds.쉽고 효율적인 작용기 변환은 오랫동안 유기 화학자들의 주요 연구 분야이자 목표였습니다. 그 중에서 카르보닐 화합물의 동족체화 합성법은 유기 화학자들이 이러한 목표를 달성하는 데 있어서 다양한 측면에서 접하게 되는 어려움들 중의 하나였습니다. 탄소 개수를 1개 증가시키는 동족체화 합성법과 탄소 개수를 1개 감소시키는 동족체화 합성법들이 다양하게 보고되었지만 여전히 몇 가지 단점들을 가지고 있습니다. 보고된 방법들은 종종 화합물에 존재하는 다양한 작용기와 양립할 수 없는 격렬한 반응 조건을 사용하여 적용 가능한 기질이 제한적이거나, 취급하기 어려운 시약이나 합성법이 사용되어 많은 양, 심지어는 적은 양을 합성할 때도 어려움을 겪는 경우가 있습니다. 무엇보다도 탄소 개수를 1개 증가시키는 동족체화 합성법과 탄소 개수를 1개 감소시키는 동족체화 합성법을 동일한 합성 단위체 또는 동일한 중간체를 사용하여 동시에 수행된 경우는 없었습니다. 우리는 지방족 알데히드와 페닐술포닐니트로메탄을 프롤린 촉매 존재 하에서 반응시켜 부가 반응, 제거 반응, 이성질체화의 연속적인 반응을 통해 β,γ-불포화 α-니트로술폰을 좋은 수율로 얻을 수 있음을 발견하였고, 이 반응을 활용하여 β,γ-불포화 α-니트로술폰을 중간체로 사용하여 지방족 알데히드의 탄소 개수를 1개 증가시키는 동족체화와 탄소 개수를 1개 감소시키는 동족체화를 동시에 할 수 있는 합성법을 개발했습니다. 온화한 조건 하에서도 다양한 지방족 알데히드로부터 탄소 개수가 1개 증가되거나 탄소 개수가 1개 감소된 동족 계열의 카르보닐 화합물을 양호한 수율로 얻을 수 있었습니다. 그리고 이 합성법을 활용하여 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제 합성에 필요한 두 개의 중간체를 6단계를 거쳐 각각 33%, 35%의 수율로 효율적으로 합성할 수 있었습니다. 더 나아가 이 동족체화 합성법을 적용하기 어려운 작용기를 가지고 있는 기질들을 위하여 대체적인 동족체화 합성법도 마련했습니다. 이러한 합성법은 상황에 따라 유연하게 적용이 가능하여 카르보닐 화합물의 합성 가능성을 증가시키고 탄소-탄소 결합을 형성시키는 화학 반응의 선택성을 다양화할 수 있을 것으로 생각됩니다.Introduction 1
1. Homologation reaction 1
2. Phenylsulfonylnitromethane 9
3. Our previous study 15
Results and discussion 18
1. Our strategy 18
2. Adaptable one-carbon more and one-carbon less homologation 32
2.1. Process development for the preparation of the one-carbon synthon, phenylsulfonylnitromethane 32
2.2. Mild tandem addition-elimination reaction 37
2.3. Reduction of β,γ-unsaturated nitrosulfones to saturated nitrosulfones 47
2.4. Transformation to one-carbon more homologous carbonyl compounds 50
2.5. Transformation to one-carbon less homologous carbonyl compounds 53
2.6. The application of our homologation 56
Conclusions 59
Experimental Details 61
REFERENCES 95
APPENDICES 99
ABSTRACT IN KOREAN 220Docto
