Há evidências robustas de que os transtornos psiquiátricos externalizantes (Ext) são fortemente associados aos transtornos por uso de substâncias (TUS), porém o papel das comorbidades internalizantes (Int) é complexo e pouco claro, o que pode levar a equívocos em situações envolvendo prevenção ou tratamento de TUS. Assim, esta tese tem como objetivo examinar a natureza das inter-relações entre transtornos Ext, Int e Ext-Int com TUS. No primeiro estudo (Artigo 1), apresentamos uma contribuição para o debate em psiquiatria no sentido de melhor abordar as relações entre Int e TUS. No Artigo 2, verificamos se Int isolado ou associado ao Ext se relaciona com uma frequência mais baixa, neutra ou mais alta de TUS em uma amostra clínica de adultos com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) e em uma amostra da população geral. Indivíduos adultos com TDAH (n=631), diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-5 foram classificados em grupos de acordo com suas comorbidades: (1)TDAH puro; (2)Ext - presença de transtorno opositor desafiador, transtorno de conduta ou transtorno de personalidade antissocial; (3) Int - presença de transtornos de humor ou ansiedade; e (4) Ext-Int - indivíduos com Ext e Int. O grupo Ext-Int incluiu pacientes com Transtorno Bipolar. Um agrupamento semelhante foi aplicado à amostra da população geral (n=1849). Na amostra de indivíduos com TDAH, os grupos TDAH puro, Ext e Ext-Int apresentaram frequências comparáveis de TUS, enquanto o grupo Int apresentou uma taxa significativamente mais baixa. Na amostra da população geral, o grupo Ext-Int foi associado a uma maior frequência de TUS. Assim, conclui-se que o diagnóstico de transtornos Int pode ter consequências clínicas muito diferentes na predisposição para SUD, dependendo da presença de Ext. No momento da estimativa de risco de TUS em pacientes Int é importante investigar a presença de características ou diagnósticos ExtThere is robust evidence that externalizing psychiatric disorders (Ext) are strongly associated with substance use disorders (SUD), but the role of internalizing comorbidities (Int) is complex and unclear, which could lead to misunderstandings in prevention or treatment of SUD. Thus, this Thesis aims to examine the nature of the interrelationships between Ext, Int and Ext-Int disorders with TUS. In the first study (Article 1), we presented a contribution to the psychiatric debate on the relationship between Int and TUS. Article 2 checked whether Int alone or associated with Ext relates to a lower, neutral or higher frequency of SUD in a clinical sample of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and in general population sample. Adult individuals with ADHD (n = 631) diagnosed with the DSM-5 criteria were classified into groups according to their comorbidities: (1) pure ADHD; (2) Ext - presence of oppositional defiant disorder, conduct disorder or antisocial personality disorder; (3) Int - presence of mood or anxiety disorders; and (4) Ext-Int - individuals with Ext and Int. The Ext- Int group included patients with Bipolar Disorder. A similar grouping was applied to the general population sample (n = 1849). In ADHD sample, pure ADHD, Ext and Ext-Int groups had similar frequencies of SUD, while the Int group had a significantly lower rate. In the general population sample, the Ext-Int group was associated with a higher frequency of SUD. Thus, we conclude that the diagnosis of Int disorders may present very different clinical consequences in SUD predisposition, depending on the presence of Ext. When estimating the risk of TUS in Int patients, it is important to investigate the presence of Ext characteristics or diagnoses