Rôle de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée

Abstract

Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) is a chronic disease associated with high mortality which affects predominantly elderly (>65 years) hypertensive women with cardiovascular and non-cardiovascular comorbidities. Unfortunately, molecular mechanisms underlying this disease are poorly understood. A new, but yet untested paradigm, has recently emerged focusing on the crucial role of the vascular bed in the etiology of HFpEF. The E3 ubiquitin ligase, PDZRN3, a mediator of the non-canonical Wnt pathway, was reported to enhance vascular permeability. Our objective is the investigation of the long-term consequences of endothelial PDZRN3 signaling activation on induced-HFpEF pathology.We have generated triple transgenic mutant mice with post-natal restrictive and inducible endothelial expression of Pdzrn3 (iEC-Pdzrn3 mice), as an exploratory in vivo tool. From 3 months, iEC-Pdzrn3 mice displayed hemodynamic parameters of HFpEF with a significant strong elevation of the end-diastolic pressure compared with their littermates. At 8 months iEC-Pdzn3 mice did not exhibit a cardiac inflammatory phenotype or fibrosis progression. However, along with diastolic dysfunction, serious vascular leakage evidenced by albumin, fibrinogen, and immunoglobulin G vascular extravasation together with cardiac edema were observed. Western diet exacerbated inflammatory and fibrotic heart phenotype in both iEC-Pdzrn3 and littermates mice without worsening diastolic dysfunction. Finally, heart exploration of the murine HFpEF model based on the obesity-diabetic comorbidities (Lprdb/db mice) revealed vascular permeability comparable to iEC-Pdzrn3 mice.Our findings highlight a causal relationship between vascular dysfunction and HFpEF pathology.L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp) est une maladie chronique associée à une mortalité élevée. Les patients sont majoritairement des femmes âgées (>65 ans) hypertendues avec une prévalence élevée de comorbidités cardiovasculaires telles que l’obésité, le diabète de type 2, l’hypertension artérielle ou encore la fibrillation atriale. Le diagnostic de l’ICFEp est difficile à établir en raison d’un manque de critères spécifiques et il n’existe pas à ce jour de réel traitement ciblé permettant d’améliorer la qualité de vie, de réduire la mortalité ou la durée d’hospitalisation de ces patients. Malheureusement, les mécanismes moléculaires sous-jacents de cette maladie sont encore mal compris mais un nouveau paradigme a été proposé ces dernières années. Il suggère un rôle central de la dysfonction des cellules endothéliales cardiaques dans l’apparition de l’ICFEp. L'ubiquitine ligase E3 RING PDZRN3, est un médiateur de la voie Wnt non-canonique qui régule la morphogénèse vasculaire ainsi que l’intégrité des cellules endothéliales. Nos travaux ont eu pour objectif d’étudier les conséquences de l'activation de la signalisation endothéliale PDZRN3 sur la fonction cardiaque.Nous avons généré des souris transgéniques avec une surexpression spécifique de PDZRN3 dans les cellules endothéliales et inductible en post-natal (souris iEC-Pdzrn3). A partir de 3 mois, les souris iEC-Pdzrn3 présentent des paramètres hémodynamiques d’ICFEp avec une élévation significative de la pression diastolique par rapport à leurs contrôles. À 8 mois, les souris iEC-Pdzn3 ne présentent pas un phénotype cardiaque dit inflammatoire ni de signes de progression de fibrose. Cependant, en plus de signes de dysfonction diastolique, une perméabilité vasculaire accrue mise en évidence par une extravasation vasculaire d'albumine, de fibrinogène et d'immunoglobuline G associée à un œdème cardiaque ont été observés. De plus, la mise sous régime Western a exacerbé le phénotype inflammatoire et fibrotique des souris iEC-Pdzrn3 mais aussi de leurs contrôles sans aggraver le dysfonctionnement diastolique. Enfin, l'exploration cardiaque d’un modèle murin d’ICFEp basé sur les comorbidités obésité et diabète (souris Lprdb/db) a révélé une perméabilité vasculaire comparable à celle observée chez les souris iEC-Pdzrn3.Ces résultats mettent donc en évidence une relation de cause à effet entre le dysfonctionnement vasculaire et la physiopathologie de l’ICFEp