Le purpura thrombotique thrombocytopénique : spécificités - étude de la protéase ADAMTS13 dans des contextes atypiques et étude d'un traitement préemptif administré par la voie sous-cutanée contre les rechutes des formes acquises auto-immunes

Abstract

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is rare a thrombotic micrangiopathy (TMA) due to a severe deficiency in ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), the specific cleavage-metalloprotease of von Willebrand factor (VWF), resulting in circulating ultralarge VWF multimers that cause platelet aggregation and systemic microvascular thrombi. TTP is acquired in 95% of cases, mainly autoantibody-mediated in 73% of cases. Microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia are associated to subsequent organ ischemia and polymorphic clinical features (neurologic, abdominal, cardiac and renal involvement), resulting in a challenging diagnosis. In 50% of cases, there is an associated clinical context. Acute phase TTP treatment is based on plasma exchange, immunomodulators and anti-VWF therapy. During recovery, preventing TTP relapse is crucial. The aim of this work was to characterize some diagnosis aspects and preemptive treatment in TTP. In the first part, we studied 80 patients and established a 5.9% frequency of focal neurological signs in TTP. These patients display similar demographic features than our historical TTP group. These neurological signs were isolated in 52.5% and lower LDH and serum creatinine levels are in favor of limited organ damage. Focal neurological signs were not associated to VWF levels despite previous hypothesis. In the second part, we studied 104 TTP patients and 438 non-TTP TMA patients, all with cancer. TTP in patients with cancer displayed specific features: patients were older and mainly male (54%). Anti-ADAMTS13 antibody were found in only 36% (vs 73% in non-selected TTP), suggesting other pathophysiological mechanisms underlying ADAMTS13 activity deficiency. Current diagnostic score tools are less performant for TTP diagnosis in cancer patients. The third part is an exploratory study, where we focused on the VWF/ADAMTS13 axis in patients with Coronavirus disease-2019 (COVID-19). This latter situation combines a viral infection with thrombo-inflammation associated endothelial injury, which are both triggers for TTP. Also, TMA occurrence was not known in these patients. We included 133 COVID-19 consecutive patients: none presented with TMA. Our results show a significant association between decreased ADAMTS13 activity and death (p<0.0001), suggesting its involvement in lung microthrombosis associated to COVID-19 mortality. VWF/ADAMTS13 axis imbalance was significantly associated to the occurrence of venous thromboembolism. In the last part, we studied the efficacy of subcutaneous (SC) rituximab preemptive therapy. This therapy is usually administered intravenously to prevent TTP relapse during recovery. SC rituximab has been approved in other hematological situations, but has not been used in TTP. We followed-up 12 TTP patients who received SC preemptive rituximab, which displayed the same efficacy then intravenous administration, with similar time to next treatment 18 months [15.3-18.8] vs. 15 [10- 23] months, respectively. This new formulation in TTP could increase patient’s quality of life and could represent a new standard of care in the prevention of immune TTP relapses. TTP remains a complex pathology, with still uncovered pathophysiological mechanisms. The diagnosis remains challenging, also due to its rarity. TTP treatment benefited from recent innovations, but the mortality remains high and TTP still includes relapses.Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une microangiopathie thrombotique (MAT) rare associée à un déficit fonctionnel sévère en ADAMTS13 (a-disintegrin- like-metalloprotease-with-a-thrombospondin-type-1-motif-member 13), qui conduit à l’accumulation de facteur Willebrand (VWF) hautement mutimérisé et à la formation de thrombi au sein de la microcirculation. Le déficit en activité d’ADAMTS13 est acquis dans 95 % des cas, dont 75 % présentent des anticorps anti-ADAMTS13, ou congénital pour 5 % des patients. Sur le plan biologique, s’associent une anémie hémolytique mécanique et une thrombopénie de consommation. La symptomatologie clinique est polymorphe, et regroupe des signes neurologiques, digestifs, cardiologiques et néphrologiques, qui rendent le diagnostic de PTT difficile. Dans 50 % des cas de PTT, un contexte clinique particulier est associé. Le traitement de la phase aiguë repose sur l’association des échanges plasmatiques associés aux immunosuppresseurs et aux traitements anti-VWF. En rémission, l’enjeu thérapeutique est la prévention des rechutes cliniques. Ce travail de thèse constitue une approche essentiellement clinique et avait pour objectif de caractériser quelques aspects du diagnostic du PTT, ainsi que du traitement préemptif de ses rechutes. Dans la première partie, l’étde de 80 patients a permis d’établir une prévalence de 5,9 % des signes neurologiques focaux au cours d’un épisode aigu de PTT. Le caractère isolé de la symptomatologie neurologique chez 52,5 % des patients et les niveaux de créatininémie et de LDH significativement inférieurs sont en faveur d’une ischémie d’organe limitée. Malgré l’existence de nombreux arguments, nous avons montré que la présence de signes neurologique focaux n’était pas associée aux taux de VWF. Dans la seconde partie, mon travail a permis de caractériser 104 patients atteints de PTT et 438 patients atteints d’une MAT non-PTT tous dans un contexte néoplasique. Les patients avec cancer atteints de PTT sont plus âgés et en majorité de sexe masculin (54%). Les anticorps anti-ADAMTS13 ne sont retrouvés que dans 36% des cas (73% dans la population générale de PTT) et suggèrent l’existence d’autres mécanismes physiopathologiques de diminution de l’activité d’ADAMTS13. Les scores cliniques actuellement utilisés ne sont pas adaptés aux patients avec un cancer présentant une MAT. La troisième partie constitue une étude exploratoire de l’axe VWF/ADAMTS13 dans une pathologie récente, la Coronavirus disease-2019 (COVID-19). Sur 133 patients consécutifs, aucun n’a présenté de MAT. Nos résultats montrent une association entre l’activité d’ADAMTS13 et la survenue d’un décès (p<0,0001), suggérant son implication dans les processus microthrombotiques pulmonaires responsables de la sévérité de la pathologie. Le déséquilibre de l’axe VWF/ADAMTS13 était significativement associé à la survenue de thromboses veineuses. Dans la dernière partie, chez les patients ayant un PTT en rémission, le risque est celui d’une rechute clinique. Le traitement préemptif par rituximab administré par voie intra veineuse (IV) est efficace pour la prévention des rechutes cliniques de PTT, mais n’a jamais été utilisé par voie sous-cutanée (SC). Sur 12 patients en rémission clinique d’un PTT aigu, l’administration préemptive du rituximab par voie SC a montré une efficacité similaire par rapport à la voie IV avec des délais respectifs de ré- administration de 18 mois [15,3-18,8] vs. 15 [10-23] mois. Cette nouvelle voie d’administration pourrait améliorer la qualité de vie des patients et être une source de gain de temps de soins pour le système hospitalier. Ainsi, le PTT reste une pathologie complexe dont tous les physiopathologiques ne sont pas encore bien connus. Le diagnostic reste encore complexe étant donné qu’il s’agit d’une maladie rare