Implication des récepteurs à domaine discoïdine dans la résistance à la thérapie ciblée au cours du mélanome

Abstract

The combination of two treatments, an anti-BRAF plus an anti-MEK is currently used in first line in patient management presenting metastatic melanomas and harboring the BRAF V600E somatic mutation. However, the main issue during targeted therapy is the acquisition of cellular resistance in 80% of the patients, which is associated with an increase of metastasis formation, notably due to the hyperactivation of MAP kinase pathway. Different receptors are known to activate this signaling pathway and previous reports have indicated that Discoidin Domain Receptors (DDRs) 1 and 2 can activate MAP kinase pathway. Then, in order to study the role of DDRs in melanoma cells resistance to the targeted therapy, we firstly determined, that DDRs are overexpressed in Vemurafenib resistant cells compared to sensitive ones. We hypothesized that resistant cell lines, despite the bi-therapy, are able to over-activate MAP kinase pathway through DDRs activation. We also reported that DDRs depletion or inactivation by DDRs inhibitors such as Dasatinib or CR-13542 reduced tumor cell proliferation, due to a decrease of MAP kinase pathway activity in resistant cells. We finally confirmed those results in vivo, in a xenograft mouse model. As a result, we characterized DDRs as new therapeutic targets in resistant patient with metastatic melanoma. Therefore, we propose that Dasatinib, an FDA approved drug, could be a second treatment after the targeted bi-therapy in resistant patients overexpressing DDRs.La combinaison de deux traitements, un anti-BRAF et un anti-MEK est actuellement utilisée en première ligne de traitement dans la prise en charge des patients ayant un mélanome métastatique porteur de la mutation somatique BRAF V600E. Cependant, le problème majeur dans le mélanome est l'acquisition d'une résistance cellulaire chez 80% des patients, qui est associée à une augmentation de la formation de métastases, notamment due à l'hyper-activation de la voie des MAP kinases. Or, les récepteurs à domaine discoïdine DDR1 et DDR2 sont capables d’activer cette voie de signalisation. Les DDRs sont surexprimés dans de nombreux cancers où ils sont associés à des phénomènes de résistance et de récidives. Notre projet a donc pour but d’analyser l’implication des DDRs dans la résistance des cellules tumorales de mélanome à la thérapie ciblée. En premier lieu, nous avons déterminé que les DDRs sont surexprimés dans les cellules résistantes au Vemurafenib par rapport aux cellules sensibles. L’hypothèse posée est que les lignées cellulaires résistantes, malgré la bithérapie, sont capables de suractiver la voie des MAP kinases par l'induction des DDRs. De plus, nous avons démontré que la diminution de l’expression des DDRs par des inhibiteurs des DDRs, comme le Dasatinib ou le CR-13542, induit une diminution de la prolifération tumorale due à une baisse du niveau d’activité de la voie MAP kinase. Enfin, nous avons confirmé ces résultats in vivo, dans un modèle murin de xénogreffe. Par conséquent, nous avons identifié les DDRs comme étant de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients résistants atteints de mélanome métastatique. De ce fait, nous proposons que le Dasatinib (possédant déjà une autorisation de mise sur le marché) puisse être utilisé en deuxième intention, après un traitement à la bithérapie ciblée, chez les patients résistants surexprimant les DDRs