Analyses transcriptomiques et fonctionnelles des anomalies moléculaires récurrentes des sarcomes du stroma endométrial

Abstract

In about half of cases, endometrial stromal sarcomas (ESS) are characterized in by a JAZF1-SUZ12 or YWHAE-NUTM2 fusion transcript, which is involved in carcinogenesis. The exploration by RNA sequencing of a retrospective series of 42 uterine sarcomas diagnosed as ESS but negative for JAZF1 and/or YWHAE rearrangement in FISH shows that ESS actually represent a heterogeneous disease both in terms of clinical behavior and molecular genetics. Cluster analyses on the expression profiles indicated that tumors could be gather in three distinct subgroups: one mainly composed of BCOR-rearranged samples; one mainly composed of JAZF1-fused ESS and the last composed of various molecular subtypes. These three subgroups display different gene signatures, different in silico cell cycle score, and very different clinical presentation, natural history and survival. While YWHAE-NUTM2 fusion genes may be present in both high and low grade ESS, the high-grade presenting with an additional BCOR or BCORL1 gene mutations. RNAseq brings clinically relevant molecular classification, enabling to reclassify diseases and to guide therapeutic strategy. The functional similarities between the classical JAZF1-SUZ12 and the alternative transcripts (most commonly chromosomal translocations that frequently involve chromatin remodeling genes) may suggest that they activate a similar oncogenic pathway.Les sarcomes du stroma endométrial (SSE) sont caractérisés dans 50% des cas par une transcrit de fusion JAZF1-SUZ12 ou YWHAE-NUTM2, impliqué dans la carcinogenèse. L'exploration par séquençage ARN (RNAseq) d'une série rétrospective de 42 tumeurs utérines diagnostiquées « SSE » mais sans transcrit de fusion classique JAZF1-SUZ12 et/ou YWHAE-NUTM2 a permis de montrer que les SSE représentent en fait une pathologie hétérogène à la fois sur le plan clinique, moléculaire et immunitaire. L’analyse de l’expression des gènes en RNAseq a permis de classer ces tumeurs en 3 groupes ou « clusters » : un groupe de haut grade (principalement composé de tumeurs avec réarrangement du gène BCOR), un groupe de bas grade (principalement composé de tumeurs avec réarrangements du gène JAZF1) et le dernier groupe de grade intermédiaire (composé de divers sous-types moléculaires). Cette classification était directement corrélée à la survie des patientes. De plus, nous avons mis en évidence que le transcrit de fusion YWHAE-NUTM2 n’était pas systématiquement synonyme de haut grade. Enfin, le RNAseq a permis de reclasser un quart des tumeurs de la série et de découvrir de nouvelles anomalies moléculaires dans les SSE. Nous avons également noté que les anomalies moléculaires retrouvées par RNAseq comprenaient dans la grande majorité des cas des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine (notamment via les complexes PRC1 et 2), ce qui peut suggérer qu'ils activent une voie oncogénique analogue