Implication des mastocytes et des voies de signalisation intra-cellulaire dans le développement des glandes surrénales humaines

Abstract

The establishment of the mineralocorticoid synthesis pathway during fetal development in humans remains a process that has not been fully elucidated, whether from the point of view of the chronology of expression of the enzymes of steroidogenesis or of the actors involved in the production of aldosterone in the peri-natal period. In adults, aldosterone secretion is mainly controlled by circulating factors such as the renin angiotensin system and potassium. The importance of paracrine mechanisms has more recently been demonstrated, involving different actors, like intra-adrenal mast cells located in the subcapsular region. Mast cell secretion stimulate the production of aldosterone through the release of serotonin and the activation of type 4 serotonergic receptors present on the surface of steroidogenic cells. However, the role of mast cells and the serotonin pathway in adrenal development has never been studied. In this work, we show that mast cells colonize the fetal adrenal gland around 18 weeks of gestation (WG) in the definitive area in conjunction with the appearance of the first cells expressing 3β-hydroxysteroid dehydrogenase. Aldosterone synthase (CYP11B2) is detected in the same area around 24 weeks, and then its expression increases during development. Interestingly, we highlight a mast cell density as well as an expression of CYP11B2 higher in fetuses compared to newborns of equivalent terms, suggesting the involvement of mast cells in the process of adaptation to extra-uterine life. Furthermore, we report an activation of the Wnt/β-catenin and Shh signaling pathways during adrenal development, which does not appear to control cell proliferation. The Shh pathway could be associated with the acquisition of the mature steroidogenic phenotype whereas the β-catenin pathway, which is active prior to the expression of CYP11B2, does not appear to be sufficient to initiate mineralocorticoid function. Overall, this work shows the chronology of the differentiation of the definitive adrenal zone during development and reveals for the first time the establishment of the paracrine regulatory system involved in the production of aldosterone in the ante and postnatal period.La mise en place de la voie de synthèse des minéralocorticoïdes au cours du développement foetal chez l’homme reste un processus encore non totalement élucidé, que ce soit du point de vue de la chronologie d’expression des enzymes de la stéroïdogenèse ou bien des acteurs déterminant la production d’aldostérone en période péri-natale. Chez l’adulte, la sécrétion d’aldostérone est contrôlée majoritairement par des facteurs circulants tels que le système rénine angiotensine et le potassium. L’importance des mécanismes paracrines a été plus récemment démontré, impliquant différents acteurs, dont les mastocytes intra-surrénaliens situés dans la région sous-capsulaire. En effet, les produits de sécrétion mastocytaire stimulent la production d’aldostérone par l’intermédiaire de la libération de sérotonine et de l’activation des récepteurs sérotoninergiques de type 4 présents à la surface des cellules stéroïdogènes. Cependant, le rôle des mastocytes et de la voie sérotoninergique dans le développement surrénalien n’a jamais été étudié. Dans ce travail, nous montrons que les mastocytes colonisent la surrénale foetale vers 18 semaines d’aménorrhée (SA) dans la zone définitive de façon conjointe à l’apparition des premières cellules exprimant la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase. L’aldostérone synthase (CYP11B2) est détectée dans la même zone vers 24 SA, puis son expression augmente au cours du développement. De façon intéressante, nous mettons en évidence une densité mastocytaire ainsi qu’une expression de CYP11B2 plus importantes chez les foetus comparés aux nouveau-nés de termes équivalents, suggérant l’implication des mastocytes dans le processus d’adaptation à la vie extra-utérine. Par ailleurs, nous rapportons une activation des voies de signalisation Wnt/β-caténine et Shh au cours du développement surrénalien, qui ne semble pas contrôler la prolifération cellulaire. La voie Shh pourrait être associée à l’acquisition du phénotype stéroïdogène mature alors que la voie β-caténine qui est active antérieurement à l’expression de CYP11B2 ne semble pas suffisante pour initier la fonction minéralocorticoïde. Globalement, ce travail montre la chronologie de la différenciation de la zone définitive surrénalienne au cours du développement et révèle pour la première fois la mise en place de système de régulation paracrine impliquée dans la production d’aldostérone en anté et post-natal