Caractérisation du phénotype hépatosplénique d'un nouveau modèle de rats acéruloplasminémiques pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de l'acéruloplasminémie héréditaire

Abstract

Hereditary aceruloplasminemia is a rare genetic disease, resulting in a lack of functional ceruloplasmin in plasma. This pathology leads to iron overload, especially in hepatocytes. However, liver and spleen macrophages are not iron overloaded, despite the reported important role of ceruloplasmin in iron egress from macrophages. Our hypothesis was that ceruloplasmin is not essential for iron egress from macrophages, and that some mechanisms, not in direct link with the ceruloplasmin reported role, are the cause of the hepatosplenic phenotype observed in the disease. We performed a synthesis of aceruloplasminemia clinical cases reported in the literature, confirming by this way the presence of an hépatosplenic phenotype that suggest an imperfect undersanding of ceruloplasmin role. We then performed and characterized a new rat model of aceruloplasminemia, reproducing the human hepatosplenic phenotype. The data obtained in this model suggested that ceruloplasmin is not essential for macrophage iron egress. Otherwise, some other results highlighted abnormalities regarding to non-iron metals metabolism, in link with aceruloplasminemia.L’acéruloplasminémie héréditaire est une pathologie génétique rare, résultant en une absence de céruloplasmine fonctionnelle dans le plasma. La pathologie entraîne des surcharges en fer, notamment au niveau hépatocytaire. Cependant, les macrophages hépatiques et spléniques des patients ne semblent pas impactés par la surcharge en fer, alors même que la céruloplasmine est décrite comme nécessaire à la sortie du fer macrophagique. Notre hypothèse était que la céruloplasmine n’est pas indispensable à la sortie du fer macrophagique, et que des mécanismes sans lien direct avec le rôle rapporté de la céruloplasmine sont à l’origine du phénotype hépatosplénique rencontré dans la pathologie. Nous avons réalisé une synthèse des cas cliniques d’acéruloplasminémie rapportés dans la littérature, confirmant la présence d’un phénotype hépatosplénique suggérant que le rôle de la céruloplasmine est incomplètement compris. Nous avons par la suite développé et caractérisé un modèle original de rats acéruloplasminémiques, reproduisant le phénotype hépatosplénique humain. Les données récoltées dans ce modèle suggéraient que la céruloplasmine n’est pas nécessaire à la sortie du fer macrophagique. D’autres résultats ont par ailleurs mis en évidence des anomalies du métabolisme des métaux non-ferreux, en lien avec la pathologie