Rôle des récepteurs sérotoninergique2B centraux dans la régulation des voies dopaminergiques ascendantes : implication dans les effets de la cocaïne

Abstract

My study on the functional role of the central serotoninergic receptor2B (5-HT2BR) is a logical continuation of the work already carried out in the laboratory. Recent results obtained in the laboratory have shown that 5-HT2BRs differentially modulate ascending dopaminergic (DA) pathways. Indeed, 5-HT2BR antagonist reduces DA release in the nucleus accumbens (NAc), increases DA release in the medial prefrontal cortex (mPFC), and had no effect on striatal DA release. This differential control on the DA system involves an interaction between 5-HT2BR in the dorsal raphe nucleus (DRN) and 5-HT1AR expressed in the mPFC, and results from an activation of DRN 5-HT neurons projecting to the mPFC. These results point out the DRN as the major site of action of 5-HT2BRs to the control of 5-HT and DA activity. In addition, it has been shown that 5-HT2BRs blockade control the neurochemical and behavioral responses induced by psychostimulants as amphetamine, 3,4-methylenedioxymethamphetamine and cocaine, one of the most worldwide abused drugs. Indeed, 5-HT2BR blockade suppresses cocaine-induced hyperlocomotion. This effect, which occurs independently of DA release in the NAc and striatum, where DA activity is tightly related to cocaine-induced behavioral reponses, likely involves post-synaptic interaction in subcortical DA brain regions. Nevertheless, (1) the involvement of mPFC DA release in this interaction remained to be determined, as this brain region is known for its anatomical and functional relationships with the NAc and striatum, and its involvement in cocaine-induced behavioral responses. (2) In addition, the cellular localization of 5-HT2BR within the DRN and the cellular mechanisms underlying their interactions between DA and 5-HT networks are unknown at the beginning of this study. Thus, the objective of this thesis is to answer the two points mentioned above. To this purpose, we assessed the effects of two potent and selective 5-HT2BR antagonists (RS 127445 and LY 266097) on 5-HT and DA activity, by using neurochemical, cellular and behavioral approaches in rats.In a first group of experiments, we provided anatomo-functional evidences showing that 5-HT2BR exert a GABA-mediated tonic inhibitory control on DRN 5-HT neurons innervating mPFC. This 5-HT control is a first step of a complex poly-synaptic regulation leading to differential control of DA mesocorticolimbic pathways. A second group of experiments shown that 5-HT2BR blockade inhibits cocaine-induced hyperlocomotion by acting at the level of DA neurotransmission in NAc, this effect resulting from the potentiation of cocaine-induced mPFC DA release.To conclude, the work accomplished over the past three years provides substantial information with regards to the functional role of 5-HT2BRs in the regulation of the activity of ascending DA pathways. Moreover, while improving the understanding of the interaction between DA and 5-HT systems, the present findings altogether highlight the therapeutic potential of 5-HT2BR antagonists for the treatment of cocaine addiction.Mon travail de thèse sur le rôle fonctionnel du récepteur sérotoninergique2B (5-HT2B) central s’inscrit dans la suite logique des travaux déjà réalisés au laboratoire. Les résultats récemment obtenus au laboratoire ont montré que les récepteurs 5-HT2B modulent différentiellement les voies dopaminergiques (DA) ascendantes. En effet, les antagonistes des récepteurs 5-HT2B réduisent la libération de DA au sein du noyau accumbens (NAc), augmentent la libération de DA au sein du cortex préfrontal médian (CPFm), et ne modifient pas la libération de DA striatale. Ce contrôle différentiel du système DA mésocorticolimbique implique une interaction foncionelle entre les récepteurs 5-HT2B du raphé dorsal (RD) et les récepteurs 5-HT1A exprimés dans le CPFm, et résulte d’une activation des neurones 5-HT du RD projetant vers le CPFm. Ces résultats ont permis d’identifier le RD comme le site d'action majeur des récepteurs 5-HT2B pour le contrôle de l'activité des neurones 5-HT et DA. De plus, il a été démontré que le blocage des récepteurs 5-HT2B contrôle les réponses neurochimiques et comportementales induites par les psychostimulants tels que, l’amphétamine, la 3,4 méthylènedioxyméthamphine et la cocaïne, l’une des drogues les plus consommée au monde. Ainsi, le blocage des récepteurs 5-HT2B supprime l’hyperlocomotion provoquée par la cocaïne. Cet effet, qui se produit indépendamment de la libération de DA dans le NAc et le striatum, où l’activité DA est étroitement liée aux effets comportementaux induits par la cocaïne, pourrait impliquer une interaction post-synaptique au niveau de la neurotransmission DA dans les régions sous corticales. Néanmoins, (1) l’implication de la DA du CPFm dans cette interaction reste à déterminer, étant donné que cette région cérébrale est connue pour ses relations anatomiques et fonctionnelles avec le NAc et le striatum, et sa participation aux réponses comportementales de la cocaïne. De plus, (2) la localisation cellulaire des récepteurs 5-HT2B au sein du RD ainsi que les mécanismes cellulaires qui sous-tendent leurs interactions entre les réseaux DA et 5-HT sont inconnus au début de ces travaux de thèse.Ainsi, l’objectif de cette thèse est de répondre aux deux points sus-cités. A cette fin, nous avons étudié les effets de deux antagonistes puissants et sélectifs du récepteur 5-HT2B (RS 127445 et LY 266097) sur l’activité 5-HT et DA, en utilisant des approches neurochimiques, cellulaires et comportementales chez le rat.Un premier groupe d’expérience nous a fourni des évidences anatomo-fonctionnelles démontrant que les récepteurs 5-HT2B du RD exercent un contrôle tonique inhibiteur des neurones 5-HT innervant le CPFm, dependant des interneurones GABA. Ce contrôle 5-HT est la première étape d’une régulation poly-synaptique complexe conduisant au contrôle différentiel des voies DA mésocorticolimbiques. Un deuxième groupe d’expérience montre que le blocage des récepteurs 5-HT2B inhibe l'hyperlocomotion induite par la cocaïne en agissant au niveau de la neurotransmission DA dans la NAc, cet effet résulte de la potentialisation de la libération de DA induite par la cocaïne dans le CPFm.En conclusion, le travail accompli au cours de ces trois années passées apporte des informations substantielles quant au rôle fonctionnel du récepteur 5-HT2B dans la régulation des voies DA ascendantes. En outre, l’ensemble de nos résultats permet non seulement d’améliorer la compréhension de l’interaction DA et 5-HT, mais aussi de mettre en avant le potentiel thérapeutique des antagonistes des récepteurs 5-HT2B pour le traitement de l’addiction à la cocaïne