Effets de l’exercice et d’une modulation du métabolisme du NAD sur la fonction cardiaque et musculaire dans la cardiomyopathie dilatée

Abstract

Heart failure is a complex and multifactorial syndrome characterized by a global reduction of cardiac metabolic capacities. Exercise is a well-known strategy used for the prevention of cardiovascular diseases and its beneficial effects on skeletal muscle metabolism are well established. However, its impact on cardiac tissue in a pathological context and notably in the context of dilated cardiomyopathy are still very poorly described. Moreover, NAD levels has been described to be altered with heart failure in humans and in different animal models. An alternative strategy to actual pharmacological treatments would be to use precursors of the vitamin B3 family to boost NAD biosynthesis and target more precisely the metabolic troubles associated with heart failure. Among those precursors, Nicotinamide Riboside (NR), used by NMRK kinases seems promising, but its effects have never been described in the heart and in the context of DCM. The objective of this thesis is to characterize the effects of exercise and of a modulation of NAD metabolism by NR on cardiac and skeletal muscle in the context of DCM, and the role played by NMRK2 kinase in modulating NAD levels and in response to NR. Our results described the beneficial role of exercise and NR supplementation of cardiac function in the context of DCM, even though the NMRK2 doesn’t seems to be essential to these effects.L’insuffisance cardiaque est un syndrome complexe et multifactoriel caractérisé par une atteinte globale des capacités métaboliques cardiaques. L’exercice est une stratégie bien connue de prévention des maladies cardiovasculaires et ses effets bénéfiques sur le métabolisme musculaire sont assez bien établis. En revanche, son impact sur le tissu cardiaque en condition pathologique et notamment dans le contexte de la cardiomyopathie dilatée (CMD) sont encore très peu décrits. D’autre part, les taux de NAD ont été décrit comme altérés dans le contexte de l’insuffisance cardiaque chez l’homme et dans différents modèles animaux. Une stratégie alternative aux traitements pharmacologiques actuels serait d’utiliser des précurseurs de la famille des vitamines B3 pour stimuler la biosynthèse du NAD+ et ainsi cibler plus directement les troubles métaboliques associés à l’insuffisance cardiaque. Parmi ces précurseurs, le Nicotinamide Riboside (NR), utilisé par les kinases NMRK semble être le plus prometteur, mais ses effets n’ont jamais été décrits dans le cœur et dans le contexte de la CMD. Cette thèse a pour objectif d’étudier les effets de l’exercice et de la modulation du métabolisme du NAD par le NR sur la fonction cardiaque et musculaire dans le contexte de la CMD, ainsi que le rôle de la kinase NMRK2 dans la modulation des taux de NAD et dans la réponse au NR. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence le rôle bénéfique de l’exercice et de la supplémentation en NR sur la fonction cardiaque dans le contexte de la CMD, même si la kinase NMRK2 ne semble pas prendre une part essentielle à ces effets