Analyse génétique d'un caractère complexe à l'aide de données transcriptomiques: Apport de la modélisation de réseaux de gènes

Abstract

For the past ten years, many projects on functional genomics have been developed with the aim of better understanding complex traits of socio-economical interest in order to better control them. These traits are called complex traits because they are controlled by multiple factors: genetics, food, health status... One strategy commonly used to analyze such traits involves localizing QTL (Quantitative Trait Loci), i.e. chromosomic regions controlling their variability. In parallel to this work, new technologies (microarrays) have emerged, which allow the high throughput measurement of gene expression through the quanti cation of transcripts (transcriptomic data). Genetical genomic approaches combining functional genomic methods and QTL mapping have been developed with the aim of facilitating the identi cation of causal mutations underlying detected QTL. In this new context, an original aspect of my thesis is to take into account the heterogeneity existing in transcriptomic data and due to known or unknown factors independently of the trait of interest. Through several studies, we show that signal heterogeneity or expression pro le heterogeneity most of the time hides the detection of genes or genome regions associated with the trait of interest. A second aspect of the thesis concerns gene network inference using transcriptomic data. Gene network modeling is a promising solution to better understand regulatory mechanisms of genes involved in the trait variability. We develop here new methods to estimate such structures based on a factor model. These methods are applied in the context of the genetic analysis of a complex trait. They allow characterizing key regulators and biological processes underlying the trait variability, giving new functional information about the sought causal mutations.Depuis une dizaine d'années, de nombreux projets de génomique fonctionnelle se sont développés, avec pour objectif de mieux comprendre des caractères complexes d'intérêt socio- économique en vue de mieux les maîtriser. Ces caractères sont dits complexes car contrôles par de multiples facteurs : g en étique, alimentation, état de santé... Une stratégie couramment utilisée pour l'étude de tels caractères consiste à localiser des QTL (Quantitative Trait Loci), c'est- à-dire des régions chromosomiques contrôlant leur variabilité. Parallèlement au développement de ces travaux, de nouvelles technologies ont émergé (puces a ADN) permettant de mesurer a haut débit l'expression de l'ensemble des gènes d'un organisme via la quanti cation des transcrits (données transcriptomiques). Des stratégies dites de "génétique génomique" combinant des approches de génomique fonctionnelle et de cartographie de QTL ont alors et e développées avec comme objectif de faciliter l'identification des mutations causales sous-jacentes aux QTL détectés. Dans ce contexte nouveau, une originalité de la thèse est de prendre en compte l'hétérogénéité existante dans les données transcriptomiques et causée par des facteurs connus ou inconnus indépendamment au caractère d'intérêt. Au travers de plusieurs études, on montre que l’hétérogénéité du signal d'expression ou des profils d'expression masque bien souvent la détection des gènes et des régions du génome liés au caractère d'intérêt. Un deuxième volet de la thèse concerne l'inférence de réseaux de gènes à partir de données transcriptomiques. La modélisation de réseaux géniques semble être une solution prometteuse pour mieux comprendre les mécanismes de régulation des gènes impliqués dans la variabilité d'un caractère. Nous développons ici de nouvelles méthodes pour l'estimation de telles structures basées sur un modèle a facteurs. Ces méthodes sont appliquées dans le cadre de l'analyse génétique d'un caractère complexe, et permettent de caractériser les régulateurs cl es et les processus biologiques sous-jacents, apportant de nouvelles informations fonctionnelles quant aux mutations causales recherchées