Recherche de nouvelles molécules trypanocides

Abstract

Kinetoplastid diseases are vectorial parasitoses caused by flagellated blood protozoa. Among these, African Trypanosomiasis, due to a parasite of the genus Trypanosoma, affects both humans and animals. In humans, this disease, known as sleeping sickness, progresses classically in 2 stages: the hemolymphatic stage characterized by multiplication of the parasite in blood and lymph and the nervous stage characterized by the presence of the parasite in the brain. In the absence of appropriate therapy, death is inevitable. Currently, the treatments proposed in human and veterinary medicine are old, toxic and at the origin of cases of resistance. The search for new molecules is therefore essential to control this pathology. It is in this context that we studied two families of molecules which recognize parasitic sites: (i) Nitroimidazoles that interact with nitroreductases to generate toxic intermediates, and (ii) Phenanthroline derivatives targeting telomerases to disrupt trypanosome DNA synthesis. Our thesis research evaluated the trypanocidal power of different molecules from these two families both by in vitro tests and in a mouse model infected with a strain of Trypanosoma brucei brucei. The purpose of this work was to identify new drug candidates. The results obtained have made it possible to identify compounds of interest that open up new pathways of research to control this parasite, as well as all kinetoplastidae.Les maladies à kinétoplastidés sont des parasitoses vectorielles dues à des protozoaires flagellés sanguicoles. Parmi celles-ci, la Trypanosomose Africaine due à un parasite du genre Trypanosoma touche à la fois les Hommes et les animaux. Chez l’Homme, cette maladie, plus connue sous le nom de maladie du sommeil, évolue classiquement en 2 stades. Le stade hémolymphatique où le parasite se multiplie dans le sang et la lymphe et le stade nerveux caractérisé par la présence du parasite au niveau cérébral. En l’absence d’une thérapeutique adapté, la mort est inéluctable. Actuellement les traitements proposés en médecine humaine comme vétérinaire sont anciens, non dénués de toxicité et sont à l’origine de cas de résistances de plus en plus marqués. La recherche de nouvelles molécules est donc primordiale pour pouvoir espérer maitriser cette pathologie. C’est dans ce contexte que nous avons étudié deux familles de molécules capables de reconnaitre des sites parasitaires : (i)Les nitroimidazolés qui vont interagir avec les nitroréductases pour générer des intermédiaires toxiques, et (ii) les dérivés phénanthroliniques ciblant les télomérases afin de perturber la synthèse d’ADN du trypanosome. Notre travail de thèse a permis d’évaluer le pouvoir trypanocide de différentes molécules de ces deux familles à la fois par des tests in vitro mais aussi sur un modèle murin infecté par une souche de Trypanosoma brucei brucei. La finalité de ce travail étant d’identifier de nouveaux candidats médicaments. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence des composés d’intérêt qui ouvrent de nouvelles voies de recherche pour lutter contre cette parasitose, mais aussi plus largement contre tous les kinétoplastidés