Effet des précurseurs de monoxyde d'azote sur la fonction vasculaire et la performance à l'exercice

Abstract

Primary and secondary prevention of cardiovascular diseases is a major public health concern. Cardiovascular prevention is mainly underpinned by the control of cardiovascular risks. Among them, arterial hypertension (30% of adults in France) and sedentarity (40% of french population) represents two main targets in cardiovascular prevention. Endothelial function as well as exercise tolerance and performance (fitness status) are used as powerful markers of cardiovascular morbidity-mortality.A normal vasomotor endothelial function allows to regulate vascular tone. By synthesising vasoactive substances, vascular endothelium continuously maintains an optimal balance between vasodilation and vasoconstriction to match oxygen and energetic substrate supply to the demand. Endothelial function is plastic, and is increased for instance by physical activity and decreased with age. Endothelial dysfunction is essentially characterized by the production of less vasodilation substances, inducing an increase in blood pressure, arterial stiffness and leading to blood-tissue exchanges alterations. Degrees of endothelial dysfunction is considered as a cardiovascular risk marker.One major vasoactive substance is nitric oxide (NO), which is produced by NO-synthase (NOS) in endothelium, and is a mediator of smooth muscle cells relaxation. This major endogen synthesis can be complemented by NO synthesis from simple reduction of nitrite to NO. Several mechanisms are provided to explain a decrease in NO endothelial synthesis, including decrease of enzymatic activity (NOS) and/or an inadequate substrate or cofactor bioavailability. This decrease in NO bioavailability can be offset, either by NOS activity optimization, or increase NO bioavailability at a vascular level. Although the effects of NO precursor supplementation on health and exercise performance have been extensively studied, results are somehow controversial, mainly due to methodological discrepancies. Thus, the real interest of these types of interventions stays unclear.Thought this thesis work, we were interested to physiological effect in healthy subjects of different interventions which may increase NO bioavailability at vascular level. Focusing on food supplement consumption, we differentiated two NO precursor, two supplementation modalities, and two populations.We have assessed effect of increasing NO bioavailability by acute or chronic supplementation of both NOS-dependent (L-arginine, L-citrulline) and/or NOS-independent (nitrate) pathways, with or without simultaneous training program, in young and older healthy subjects, on vascular function and exercise performances.In healthy young individuals, NO precursor intake increase endothelial function assessed by post-ischemic vasodilation, without effect neither on arterial pressure and fitness nor on exercise performances. However, nitrate and citrulline supplementation increase exercise training effect on maximal strength and strength endurance. In healthy older adults, chronic intake of nitrate and citrulline reduce arterial pressure and improve maximal aerobic power by decrease of submaximal VO2 and heart rate.Depuis de nombreuses années, la prévention primaire et secondaire des atteintes cardiovasculaires chez l’homme est devenue un véritable enjeu de santé publique. L’axe principal de cette prévention est l’identification et le contrôle des facteurs de risques cardiovasculaires. Parmis eux, l’hypertension artérielle (30% des adultes en France) et la sédentarité (40% de la population française) sont des acteurs majoritaiement dans la pathogénése des maladies cardiovasculaires. La fonction endothéliale ainsi que la tolérance et la performance à l’exercice, sont utilisées comme de puissants marqueurs de morbi-mortalité cardiovasculaires.Une fonction vasomotrice endothéliale normale permet de contrôler le tonus vasculaire, d’optimiser la circulation sanguine et participe au contrôle d’apports en oxygène et substrats énergétiques adaptés aux besoins tissulaires. Par la production de substances vasoactives, l’endothélium vasculaire assure en permanence un équilibre entre vasodilatation et vasoconstriction. La fonction endothéliale est plastique, s’améliorant par exemple avec l’activité physique et s’altérant avec l’âge. La dysfonction endothéliale de son côté, se caractérise essentiellement par une moindre sécrétion de substances vasodilatatrices participant à l’élévation de la pression artérielle, une augmentation de la rigidité artérielle et à une altération des échanges sang-tissus.L’une des substances vasodilatatrices majeures est le monoxyde d’azote (NO) synthétisé au niveau de l’endothélium, par la NO-synthase endothéliale (eNOS), et dont la diffusion vers les cellules musculaires lisses sous-jacentes, entraine leurs relâchements. Cette synthèse endogène majeure est complétée par une synthèse de NO à partir d’une simple réduction du nitrite circulant en NO. Les mécanismes proposés pour expliquer la baisse de la synthèse endothéliale de NO incluent une diminution de l’activité enzymatique (eNOS) et/ou une insuffisance en substrats et cofacteurs disponibles pour celle-ci. Cette diminution de la biodisponibilité en NO peut être compensée, soit par optimisation de l’activité de la NOS, soit par un apport de NO au niveau vasculaire. Bien que la littérature ait largement étudié l’effet de précurseur de NO sur la santé et la performance à l’exercice, les résultats restent très contrastés, notamment du fait de questions méthodologiques, et l’intérêt réel de ce type d’intervention reste à clarifier.Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à l’effet de différentes interventions capables d’augmenter la biodisponibilité en NO au niveau vasculaire, chez le sujet sain. En se focalisant sur l’ingestion de compléments alimentaires, nous avons différencié deux types de précurseurs de NO et deux modalités de supplémentation (aiguë et chronique). Nous avons évalué l’effet de l’augmentation de la biodisponibilité en NO en supplémentant les voies NOS-dépendantes (L-arginine, L-citrulline) et/ou NOS-indépendantes (nitrate) de façon aigüe ou chronique, avec ou sans programme d’entraînement à l’effort simultané, chez des sujets sains jeunes ou âgés, sur la fonction vasculaire et les performances à l’effort.Chez le sujet jeune en bonne santé, il apparait que l’ingestion de précurseurs de NO améliore la fonction endothéliale évaluée par la vasodilatation post-ischémique, sans impacter ni la pression et la rigidité artérielle, ni la performance à l’exercice. En revanche, la supplémentation en nitrate et citrulline optimise les effets de l’entrainement sur la force maximale et l’endurance de force. Chez le sujet âgé, la prise chronique de nitrate et citrulline réduit la pression artérielle et améliore la puissance maximal aerobie en diminuant la VO2 et la fréquence cardiaque sous maximale