Un mécanisme de détection du quorum basé sur le métabolisme cellulaire participe à la résolution des réponses inflammatoires

Abstract

Recruitment of immune cells during infection is essential to fueling the immune response but can also trigger immunopathology. A critical question is how the immune system can sense inflammation levels and self-adjust accordingly to limit tissue damage while removing the pathogen. During my Ph.D. I studied the self-resolving cutaneous infection with Leishmania major parasites where tissue damage arises when inflammation is allowed to become excessive. At the site of infection, the immune reaction is driven by recruited monocyte-derived cells that represents the major population of infected cells and are also actively involved in fighting the infection. They secrete pro-inflammatory cytokines but also produce nitric oxide (NO), critical to regulate the outcome of the infection: iNOS KO mice are susceptible and do not control the parasite load, subsequently developing severe tissue damage because of excessive immune cell infiltration. My work demonstrated that monocyte-derived cells at the site of infection are regulated by NO that limits their cellular respiration, lowers their energetic resources and consequently their activity in vivo. This regulation relies on tissue-wide NO diffusion and only exists when a sufficient cell density has been reached, revealing that monocyte-derived cells are endowed with a quorum sensing mechanism that adjusts their population size and activity in time and space to avoid immunopathology.Lors d’une infection, le recrutement de cellules immunitaires au site inflammatoire est nécessaire pour la lutte contre le pathogène mais peut également participer au déclenchement d’une immunopathologie. Il n’est pas encore clair aujourd’hui s’il existe des mécanismes permettant au système immunitaire de percevoir l’intensité de la réponse inflammatoire pour s’autoréguler afin d’éviter une importante destruction tissulaire tout en éliminant le pathogène. Pendant mes études doctorales, j’ai étudié l’infection asymptomatique par le parasite Leishmania major qui peut générer d’important dommages au tissu si l’inflammation devient excessive. La réaction immunitaire contre le parasite est contrôlée par des cellules dérivées de monocytes qui sont recrutées au site inflammatoire et y forment la principale population infectée en plus de participer activement à la réaction inflammatoire. Elles secrètent des cytokines pro-inflammatoires et produisent de l’oxyde nitrique (NO) qui est essentiel pour une issue favorable de la maladie. En effet, les souris déficientes pour l’enzyme iNOS (synthétisant le NO) contrôlent moins bien l’infection et développent systématiquement de graves symptômes associés à d’importants dommages tissulaires, causés par un recrutement incontrôlé de cellules immunitaires. Mon travail a montré que les cellules dérivées de monocytes sont régulées au site d’infection par le NO qui limite leur respiration cellulaire, diminuant ainsi leurs ressources énergétiques et leur activité in vivo. Ce mode de régulation nécessite la diffusion du NO à distance et n’existe que lorsque les cellules dérivées de monocytes sont densité suffisante. Ceci montre que ces cellules sont régulées par un mécanisme de détection du quorum, basé sur le métabolisme cellulaire, qui permet d’ajuster finement la quantité de cellules immunitaires actives dans l’espace et le temps pour éviter le développement d’une immunopathologie