L'inactivation de l'O6-méthylguanine-DNA-méthyltransférase (MGMT) constitue un événement précurseur de la cancérogénèse MSI

Abstract

Inactivation of MMR (MisMatch Repair) system drives microsatellite instable (MSI) carcinogenesis. MSI colorectal cancers (CRC) may occur either in a hereditary (Lynch syndrome, LS) or sporadic context. Recently, MMR-deficient crypt foci (MMR-DCF) were described in non-neoplastic intestinal mucosa of LS patients. These are morphologically normal crypts, which exhibit loss of a MMR protein, and may constitute a pre-neoplastic event in LS. In some cases of early onset MSI CRC, diagnosis of LS is uncertain because no germline mutation is identified; theses cases are considered as “Lynch-like”. We detected MMR-DCF only in LS-CRC, and the ratio of MMR-DCF was 3 times higher in adjacent mucosa than in distant mucosa. We identified MMR-DCF in one “Lynch-like” patients; this is an argument that favors LS in this patient and that suggests that screening for MMR-DCF should be systematically performed in adjacent mucosa in this context. Furthermore, this pathway of MSI carcinogenesis could be favored by an O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) field defect in the non-neoplastic colorectal mucosa, through a mechanism called “methylation tolerance”. We compared MGMT and MMR proteins expression in the same crypts in non-neoplastic mucosa of LS-CRC patients and we noted that MMR-DCF were more frequently identified in case of loss of MGMT expression (p=0.004), and especially in case of MGMT field defect. We pointed that the inactivation of MGMT may constitute an initiating step for the emergence of MMR-DCF in patients with LS.L’inactivation du système de réparation des mésappariements de l’ADN (MisMatch Repair, MMR) favorise un processus oncogénique d’instabilité des microsatellites du génome (MicroSatellite Instability, MSI). Les cancers colorectaux (CCR) MSI peuvent s’observer dans un contexte familial (syndrome de Lynch, SL) ou sporadique. Les cryptes MMR déficientes (MMR-Deficient Crypt Foci, MMR-DCF), lésions de la muqueuse non tumorale perdant l’expression d’une protéine MMR, pourraient constituer un événement prénéoplasique de la carcinogénèse colorectale MSI chez les patients SL. Dans certains CCR MSI, les cas «Lynch-like», le diagnostic de SL ne peut être posé avec certitude car aucune mutation germinale pathogénique MMR n’est identifiée, malgré une forte suspicion clinico-phénotypique. Nous avons confirmé que les MMR-DCF ne s’observaient que chez les patients SL. Par ailleurs, nous avons montré qu’elles étaient 3 fois plus fréquentes dans la muqueuse adjacente à la tumeur que dans la muqueuse distante. Nous avons identifié des MMR-DCF chez un patient «Lynch-like», ce qui est un argument diagnostique en faveur d’un authentique SL. Les MMR-DCF devraient donc être systématiquement recherchées dans la muqueuse adjacente dans ce contexte. Par ailleurs, un défaut de champ en MGMT (O6-methylguanine-DNA-methyltransferase, une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN) dans la muqueuse non néoplasique pourrait favoriser la cancérogénèse MSI, par un mécanisme de tolérance à la méthylation. En évaluant l’expression de la MGMT comparativement à celle des protéines MMR, nous avons constaté que les MMR-DCF étaient plus fréquemment identifiées en cas de perte d’expression de la MGMT (p=0.004), et préférentiellement en cas de défaut de champ en MGMT. L’inactivation de la MGMT constituerait donc un événement précurseur favorisant l’apparition de MMR-DCF chez les patients atteints de SL