Étude des bases neurobiologiques des troubles du spectre autistique : caractérisation comportementale et moléculaire de souris invalidées pour Shank3

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental psychiatric disorders characterized by alterations in social interactions and communications as well as stereotyped behaviours and restricted interests. Mutations in genes coding synaptic proteins are strongly associated with ASD and more specifically SHANK3, encoding for a scaffolding protein in the post-synaptic density of glutamatergic synapses. The aim of the present PhD thesis is to characterise a mouse model deleted for exon 11 in Shank3 and to better understand the brain regions affected by this mutation. We characterised the mice at the behavioural level (a longitudinal study between three and twelve months of age) and at the molecular level (transcriptome analysis using mRNA sequencing). At three months of age, we observed a decreased locomotor activity, increased stereotyped behaviour and increased social motivation during free interaction in Shank3-/- mice compared to Shank3+/+ mice. When testing animals at 3, 8, and 12 months of age, we noticed a worsening of the phenotype in Shank3-/- mice while ageing, especially in self-grooming behaviour. When exploring the transcriptomic, we revealed an impairment of gene expression of striatal neurons sensitive to dopamine, the medium spiny neurons, as well as post-synaptic signalling in striatum. Altogether, this project provides a comprehensive characterisation of a mouse model of ASD. It sheds some light on the molecular mechanisms possibly involved in patients with ASD mutated in SHANK3. This insight could reveal new therapeutic approaches targeting the imbalance in dopaminosensitive neurons.Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles psychiatriques neurodéveloppementaux caractérisés par des altérations de l’interaction et de la communication sociales ainsi que des comportements stéréotypés et des intérêts restreints. Les TSA sont fortement associés à des composantes génétiques et en particulier avec le gène SHANK3, codant pour une protéine d'échafaudage dans la densité post-synaptique des synapses glutamatergiques. L’objectif de ce doctorat est de caractériser un modèle de souris Shank3 et de mieux comprendre les régions du cerveau affectées par la délétion de Shank3. Nous avons caractérisé les souris au niveau comportemental (une étude longitudinale entre trois et douze mois) et au niveau moléculaire (analyse du transcriptome en utilisant le séquençage de l'ARNm). À l'âge de trois mois, nous avons observé une diminution de l'activité locomotrice, une augmentation des comportements stéréotypés et une motivation sociale accrue au cours d'interaction libre chez les souris Shank3-/- en comparant aux souris Shank3+/+. Lorsque nous avons testé les animaux à l'âge de 8 et 12 mois, nous avons observé une détérioration du phénotype chez les souris Shank3- / - en vieillissant, en particulier pour les comportements stéréotypés. Lors de l’analyse du transcriptome, nous avons révélé, au niveau du striatum, une altération de l'expression génique des neurones sensibles à la dopamine, les neurones épineux moyens, ainsi que des problèmes de la signalisation post-synaptique. Ainsi, ce projet fournit une caractérisation complète d'un modèle murin de l’autisme. Il met en lumière les mécanismes moléculaires éventuellement impliqués chez les patients atteints de TSA et portant une mutation dans SHANK3. Cette idée pourrait révéler une nouvelle approche thérapeutique pour les patients ciblant le déséquilibre dans les neurones du striatum