Traitement des métastases cérébrales par radiothérapie et nanoparticule de gadolinium : du modèle pré clinique à l'utilisation chez l'homme

Abstract

The occurrence of multiple brain metastases is a critical evolution of many cancers with a major impact on overall survival. A new gadolinium-based nanoparticle, AGuIX®, has recently demonstrated its efficacy as a radiosensitizer and MRI contrast agent in several preclinical studies. The objective of this thesis is to establish a proof of concept on an animal model and then to perform the first administration of this new drug in humans in a phase 1 trial. The first part of this work consisted of a 6 MeV irradiation after AGuIX® injection of a Fisher rat model carrying 9L cerebral gliomas assessed by MRI. A favorable distribution of nanoparticles was observed by EPR effect (Enhanced Permeability and Retention) with a concentration of gadolinium into the tumor 20 times higher than in healthy brain. The radiosensitizing effect was demonstrated with a significant decrease in tumor size (p=0.02) for the irradiated group with AGuIX® injection. These results, combined with the favorable safety profile in animal models, motivated the transfer of this new drug to humans in a Phase 1 study named NANO-RAD (EudraCT2015-004259-30; NCT02820454). This is a monocentric, open-label study evaluating the feasibility and safety of AGuIX® combined with whole brain radiation therapy (30 Gy, 10 Fr of 3 Gy) for patients with multiple brain metastases. The main objective is to determine the maximum tolerated dose of nanoparticles with a dose escalation scheme by steps of 3 patients at 15, 30, 50, 75 and 100 mg/kg. Secondary objectives are the pharmacokinetics, distribution of AGuIX® by MRI, intracranial progression-free survival and overall survival. The first human administration was performed at Grenoble University Hospital on 18 July 2016 and the last patient (n=15) was included on 06 February 2018. All metastases, whatever the histological type (lung, melanoma, breast) had a uptake of AGuIX® whose concentration in the tumor was proportional to the injected dose. The average blood half-life is 1h09 (± 26 min). Tolerance to the treatment was good with a dose escalation up to 100 mg/kg, which became the dose selected for further clinical trials. Of the 14 evaluable patients, 12 had a clinical benefit of treatment with a decrease in tumor volume. These preliminary results are promising in terms of safety, distribution and efficacy and should be confirmed by the randomized multicenter Phase 2 study planned for the end of 2018.L'apparition de métastases cérébrales multiples est une évolution critique de nombreux cancers avec un impact majeur sur la survie globale. Une nouvelle nanoparticule à base de gadolinium, l’AGuIX®, a récemment démontré son efficacité en tant que radiosensibilisant et agent de contraste IRM dans plusieurs études précliniques. L’objectif de cette thèse est d’établir une preuve de concept sur un modèle animal puis de réaliser la première administration chez l’homme de ce nouveau médicament dans le cadre d’un essai de phase 1.La première partie de ce travail a consisté à l’irradiation en 6 MeV après injection d’AGuIX® d’un modèle de rat Fisher porteur du gliome cérébral 9L suivi par IRM. Nous avons mis en évidence une distribution favorable des nanoparticules dans la tumeur par effet EPR (Enhanced Permeability and Retention) avec une concentration de gadolinium dans la tumeur 20 fois plus importante que dans le cerveau sain. L’effet radiosensibilisant a été démontré avec une diminution significative (p=0.02) de la taille des tumeurs dans le groupe irradié après injection d’AGuIX®. Ces résultats, associés au profil de tolérance favorable sur les modèles animaux ont motivés le transfert chez l’homme de ce nouveau médicament dans une étude de phase 1 nommée NANO-RAD (EudraCT 2015-004259-30 ; NCT02820454). Il s’agit d’une étude monocentrique, ouverte, évaluant la faisabilité et la tolérance d'AGuIX® associé à une irradiation panencéphalique (30 Gy, 10 Fr de 3 Gy) pour des patients atteints de métastases cérébrales multiples. L'objectif principal est de déterminer la dose maximale tolérée des nanoparticules avec un schéma d’escalade de dose par palier de 3 patients à 15, 30, 50, 75 et 100 mg/kg. Les objectifs secondaires sont l’étude pharmacocinétique de la distribution d'AGuIX® par IRM, de la survie sans progression intracrânienne et de la survie globale. La première administration chez l’homme a été réalisée au CHU de Grenoble le 18 juillet 2016 et le dernier patient (n=15) a été inclus le 06 février 2018. L’ensemble des lésions, quelques soit l’origine histologique (poumon, mélanome, sein) ont eu une prise de contraste d’AGuIX® dont la concentration retrouvée dans la tumeur était proportionnelle à la dose injectée. La demi-vie sanguine moyenne est de 1h09 (± 26min). La tolérance au traitement a été bonne avec une escalade de dose jusqu’à 100 mg/kg qui devient ainsi la dose retenue pour la suite des essais cliniques. Sur les 14 patients évaluables, 12 ont eu un bénéfice clinique du traitement avec une diminution du volume tumoral. Les résultats préliminaires sont prometteurs en termes de tolérance, de distribution et d’efficacité et devront être confirmés par l’étude de phase 2 multicentrique randomisée prévue pour la fin de l’année 2018