Synthèse de nouveaux agents chélatants PCTA du 68Ga - Application au marquage de lipoprotéines pour l’imagerie TEP de la plaque d’athérosclérose

Abstract

Cardiovascular disease is the leading cause of mortality and morbidity worldwide. Atherosclerosis accounts for 50% of deaths in industrialized countries. This multifactorial pathology is characterized by the accumulation of lipids within the arterial wall forming an atheromatous plaque. Clinical manifestations due to plaque rupture depend on the affected vascular territory, ranging from ischemic stroke to myocardial infarction. In order to overcome this major public health problem, which is twice more prevalent in Reunion Island relative to Mainland France, we aimed at developing new diagnostic tools using tomography by positron emission (PET) imaging. To date, no specific tool allows the early detection of atheromatous plaques. We chose to label two types of lipoproteins (HDLs and LDLs) in order to image these plaques. They both have opposite roles but have in common a proven tropism for atheromatous plaque. Our work allowed the synthesis and the radiolabelling of a new Gallium 68 PCTA chelating agent coupled to the phospholipid biovector, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3phosphoethanolamine (DSPE), which was then inserted in the lipid layer of lipoproteins in order to study its biodistribution in mouse in vivo and in human ex vivo models of atherosclerosis.Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité et de morbidité dans le monde. L’athérosclérose est à l’origine de 50 % des décès dans les pays industrialisés. Cette pathologie multifactorielle est caractérisée par l’accumulation de lipides dans la paroi des artères formant une plaque d’athérome. Les manifestations cliniques dues à la rupture de cette plaque dépendent du territoire vasculaire touché, allant de l’accident vasculaire cérébral ischémique à l’infarctus du myocarde. Pour pallier ce problème majeur de santé publique dont la prévalence est deux fois supérieure à l’Île de La Réunion par rapport à la Métropole, nous proposons de développer de nouveaux outils de diagnostic par l’imagerie utilisant la tomographie par émission de positon (TEP). À ce jour, aucun outil ne permet la détection précoce de ces plaques d’athérome. Nous avons choisi de marquer deux types de lipoprotéines (HDL et LDL) pour imager ces plaques. Elles possèdent toutes les deux des rôles opposés mais ont en commun un tropisme avéré pour la plaque d’athérome. Nos travaux ont permis la synthèse puis le radiomarquage d’un nouvel agent chélatant PCTA du Gallium 68 couplé à un biovecteur phospholipidique, la 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphoéthanolamine (DSPE), qui a ensuite été insérée au niveau de la couche lipidique des lipoprotéines afin d’étudier sa biodistribution dans des modèles in vivo murin et ex vivo humain d’athérosclérose