1-Azabicyclic compounds ring-opening : synthesis of azepanes and azetidines

Abstract

Les hétérocycles azotés sont rencontrés dans de très nombreux produits naturels et/ou biologiquement actifs. Le développement de méthodes de synthèse sélectives d’hétérocycles azotés constitue donc un défi important pour la découverte de nouvelles molécules actives en chimie médicinale ou en agrochimie. Dans ce contexte, nos travaux ont porté sur la mise au point de réactions d’ouverture régiosélectives de composés 1-azabicycliques, diversement substitués, par des nucléophiles pour accéder à des azépanes et à des azétidines. Des 1 azabicyclo[4.1.0]heptanes ont été préparés à partir d’azirines, par une séquence impliquant une allylation diastéréosélective et une métathèse cyclisante pour construire le cycle à six chaînons, puis la transformation de la double liaison carbone-carbone endocyclique grâce à des réactions d’hydrogénation, d’addition-1,4 ou de cycloaddition 1,3-dipolaire. Différentes conditions ont été développées pour réaliser ensuite l’ouverture régiosélective des 1 azabicyclo[4.1.0]heptan-2-ones ainsi obtenues par des acides carboxyliques, des thiols ou des thioacides, ce qui a permis d’accéder à des azépanones diversement substituées, possédant une fonction ester ou un groupe trifluorométhyle en alpha de l’atome d’azote. La cyclopropanation diastéréosélective de 2-(trifluorométhyl)azirines a été utilisée pour construire de nouveaux 1 azabicyclo[1.1.0]butanes dont l’ouverture régiosélective par des chloroformiates et par l’anhydride trifloroacétique a ensuite conduit respectivement à des 3 chloroazétidines ou des azétidin-3 ols trifluorométhylés possédant deux centres stéréogènes adjacents contrôlés.Nitrogen heterocycles are encountered in numerous natural products and/or bioactive compounds. The development of selective synthetic methods toward nitrogen heterocycles is of prime importance for the discovery of new bioactive compounds in medicinal chemistry of agrochemistry. In this context, our research work has been devoted to the design of regioselective ring-opening reactions of diversely substituted 1-azabicyclic compounds, with the goal of accessing azepanes and azetidines. Several 1-azabicyclo[4.1.0]heptanes were prepared from azirines, through a sequence involving a diastereoslective allylation and a ring-clsoing metathesis reaction to construct the six-membered ring, followed by transformation of the endocyclic olefin using either a hydrogenation, a 1,4-addition or a 1,3-dipolar cycloaddition. Then, different conditions were developed to achieve the ring-opening of the resulting 1 azabicyclo[4.1.0]heptan-2-ones, using carboxylic acids, thiols and thioacids as nucleophiles, which eventually delivered diversely substituted azepanones possessing an ester moiety or a trifluoromethyl group at the alpha position of the nitrogen atom. The diastereoselective cyclopropanation of 2 (trifluoromethyl)azirines was used to elaborate new substituted 1 azabicyclo[1.1.0]butanes, which then underwent regioselective ring-opening with chloroformates and trifluoroacetic anhydride to provide trifluoromethylated 3 chloroazetidines or azetidin-3 ols incorporating two adjacent stereocenters