Extracellular Fluid Volume : Evolution and Prognostic value in Chronic Kidney Disease

Abstract

Le volume extracellulaire (VEC) est étroitement régulé par les reins, via l’homéostasie sodée. Au cours de la maladie rénale chronique (MRC), il existe une altération de l’excrétion tubulaire de sodium, à l’origine d’une augmentation du VEC. L’évolution du VEC et sa valeur pronostique au cours de la MRC restent mal connues. En effet, si chez les patients dialysés chroniques, il est clairement établi que la surcharge hydro-sodée constitue un facteur indépendant de mortalité, les résultats des études pionnières menées chez des patients suivis pour une MRC restent controversés. L’analyse de l’impact de l’augmentation du VEC au cours de la MRC est un point important puisque celui-ci peut être modulé grâce à l’adaptation du traitement diurétique et de la consommation alimentaire de sodium. Par ailleurs, plusieurs applications cliniques – comme quantification du degré d’hypo ou d’hypervolémie, ou la mesure du débit de filtration glomérulaire – nécessitent une estimation précise du VEC théorique individuel. La valeur du VEC étant variable selon les caractéristiques anthropométriques et la composition corporelle, il donc est indispensable de développer un outil permettant d’estimer facilement le VEC théorique individuel. Les deux premiers axes d’études ont été menés chez les patients de la cohorte prospective hospitalière tricentrique NephroTest – cohorte qui inclut 2084 patients atteints de MRC de stade 1 à 5, de toutes étiologies – dont le VEC et le débit de filtration glomérulaire ont été mesurés par méthode de référence (i.e. volume de distribution et clairance d’un traceur exogène, respectivement). Dans la première partie, nous avons montré, grâce à l’utilisation de modèles de Cox cause-spécifiques, que le VEC constituait un facteur indépendant de mortalité, de progression de la MRC et d’insuffisance rénale chronique terminale. Dans la seconde partie, les résultats des modèles conjoints à effets aléatoires partagés avec prise en compte des risques compétitifs ont montré que le VEC augmentait avec la progression de la MRC, et que ces variations au cours du temps étaient associées aux risques de mortalité et d’insuffisance rénale chronique terminale. Dans la troisième partie, l’évaluation des différentes formules d’estimation du VEC théorique a montré que la précision et l’exactitude de ces dernières étaient faibles, questionnant leur utilisation en pratique clinique courante. Nous avons donc développé et validé une nouvelle équation d’estimation du VEC théorique, facilement utilisable en clinique ou en recherche, mais qui nécessite d’être validée à plus large échelle. L’ensemble de ces résultats corrobore le fait que le VEC est une cible thérapeutique très importante à considérer dans la prise en charge des patients suivis pour une MRC. Un outil d’estimation du VEC théorique facilement utilisable permettant de quantifier avec précision le degré d’hypervolémie reste nécessaire chez les patients ayant une MRC.Extracellular fluid volume (ECF) is tightly regulated by the kidneys, through sodium homeostasis. Chronic kidney disease (CKD) is characterized by an impairment of tubular sodium excretion, leading to ECF expansion. Change in ECF over time and its prognostic value remain poorly studied in CKD. Indeed, if several large-scaled studies have shown that fluid overload was a strong and independent risk factor for mortality in hemodialysis patients, results from pioneer studies conducted in non-dialysis CKD patients yielded conflicting results. Analysis of the impact of ECF during CKD is thus important in the clinical management of patients with CKD, as it may be corrected with diuretics and decreased sodium intake. Moreover, a precise and accurate estimation of the individual theoretical ECF is useful for several clinical settings, such as appreciation of how ECF may deviate from the normal condition, and glomerular filtration rate measurement (GFR) based on single-sample plasma clearance method. As ECF value varies according to anthropometric parameters, the development of a tool which allows estimation of individual theoretical ECF would be useful in clinical practice.The two first research topics have been conducted in patients from the prospective tricentric hospital-based NephroTest cohort – which included 2084 patients with CKD stage 1 to 5 of all etiologies – who underwent ECF and GFR measurements by gold standard methods (i.e. distribution volume and renal clearance of an exogenous tracer, respectively). In the first part, using cause-specific Cox models, we showed that ECF was an independent factor for mortality and end-stage kidney disease, and was associated with a faster GFR decline. In the second part, results from joint model for competing time-to-events with shared random effects showed that ECF increased over time in patients with CKD, and that this change in ECF was associated with the risks of mortality and end-stage kidney disease. In the third part, we showed that all ECF estimating equations displayed poor precision and accuracy, questioning their suitability in routine clinical practice. We thus developed and validated a new equation to estimate ECF. External validation in several cohorts including patients of extreme age and body mass index remains needed.All these results highlight the fact that ECF is an important therapeutic target in the clinical management of CKD patients. A readily applicable tool to accurately assess ECF excess in patients with CKD is needed