Cancer du poumon / Réponse immunitaire locale - modulation tumeur dépendante

Abstract

Lung cancer is the most frequent type of cancer in the world. Smoking is clearly the major cause of this pathology. The proliferation of tumor cells induces an inflammatory stromal reaction comprising numerous tumor-infiltrating lymphocytes. In this study, four complementary approaches have been used to study the tumor-dependent modulation of the immune system : TCR Vb repertoire usage in flow cytometry, TCRg gene clonal rearrangements in denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE/TTGE), tumor and healthy lung tissue infiltration as well as lymph nodes characteristics in immunohistology and cytokine production by RNA RT-PCR. The results obtained have demonstrated the oligoclonality of T-cells in the three types of tissues tested. A Vb13.1 clone and a gamma clone appeared to be specifics of epidermoid carcinoma. Similarly, two TCRg clones appeared to be restricted to adenocarcinoma. Moreover, the CD3/TCR complex was clearly down regulated in tumors compared to healthy tissue or lymph nodes. Similarly, HLA-DR, HLA-DQ and b2 microglobuline, strongly expressed on healthy pneumocytes were nearly absent from tumor cells. Several cytokines with antagonistic effects were detected within tumoral tissue, especially TGFb and IL-10, which favour tumor growth and TNFalpha and IFNg which potentialize the anti-tumoral immune response. In conclusion, the clones identified in healthy lung tissue could be specific of early pre-tumoral lesions induced by tobacco smoke, and some of the clones appear to be tumor-specific. However, the immune system has been defeated by several mechanisms, including a decrease of the expression of partners of the immunological synapse and the production of antagonistic cytokines.Le cancer bronchique représente le cancer le plus fréquent dans le monde. Le tabagisme en est la principale cause. Le développement des cellules tumorales provoque une réaction stromale tissulaire contenant des cellules inflammatoires dont la majorité sont des lymphocytes infiltrant la tumeur. Dans cette étude, quatre approches ont été utilisées afin d'étudier la modulation tumeur-dépendante du système immunitaire : l'immunophénotypage du répertoire Vb du TCR par cytométrie de flux et l'électrophorèse en gel de gradient dénaturant (DGGE/TTGE) des segments VJg du TCR, l'exploration phénotypique des tissus sains, tumoraux et ganglionnaires en immunofluorescence sur coupes à la congélation, et l'amplification par RT-PCR de l'ARN de diverses cytokines. Les résultats obtenus montrent qu'il existe une oligoclonalité des lymphocytes T dans les tissus sains, tumoraux et ganglionnaires. Un clone Vb13.1 et un clone gamma semblent spécifiques des carcinomes épidermoïdes alors que deux clones gamma semblent spécifiques des adénocarcinomes. De plus, l'expression de CD3/TCR est significativement diminuée dans les tumeurs. De même, les molécules b2 microglobuline, HLA-DR et -DQ sont fortement exprimées par les pneumocytes sains mais sont peu présentes sur les cellules tumorales. Diverses cytokines ayant des effets antagonistes sont produites dans les tumeurs en particulier le TGFb et l'IL-10 favorisant la croissance tumorale et le TNFalpha et l'IFNg potentialisant la réponse immune anti-tumorale. En conclusion, les clones détectés dans les tissus sains pourraient être spécifiques de lésions très précoces prétumorales liées au tabac. Il semble exister des clones spécifiques des tumeurs et des types tumoraux. Cependant, la surveillance immune a été mise en échec par un certain nombre de mécanismes et en particulier la diminution d'expression des molécules impliquées dans la synapse immunologique ainsi que la sécrétion de diverses cytokines ayant des effets antagonistes