Régulation de l'expression hépatique de récepteur LSR (lipolys stimulated lipoprotein receptor): rôles de l'acide docosahexaénoïque et du récepteur PPARa (peroxisome proliferator-activated receptor alpha)

Abstract

Lipolysis stimulated lipoprotein receptor (LSR) plays an important role in the clearance of ApoB/ApoE containing triglyceride-rich lipoproteins during postprandial phase. In this study, we demonstrated that in vitro treatment of mouse hepatoma cells, Hepa 1-6, with docosahexaenoic acid (DHA) led to an increase in LSR protein levels as well as its activity. Furthermore, the mice placed on the diet supplemented with DHA showed an increase in hepatic LSR protein. However, the mRNA levels remained unchanged in both in vitro and in vivo studies, suggesting that DHA enrichment may result in changes in LSR microenvironment that could affect its anchorage at the surface of cell membrane. Specific peroxisome proliferator response elements were identified in the upstream region of human, mouse and rat lsr gene by in silico analysis. We therefore sought to determine the role of the transcription factor, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR[alpha]), in LSR regulation. In vitro pharmacological studies using PPAR[alpha]-selective agonist and antagonist agents demonstrated that PPAR[alpha] is indeed involved in the transcriptional regulation of LSR expression. Furthermore, qPCR array analysis revealed the downregulation of PPAR[alpha] and various genes involved in hepatic lipid metabolism in LSR+/- mice on standard and high-fat diets. In conclusion, these studies show that the hepatic LSR activity is controlled by dietary factors that can activate various pathways involved in regulating lipid homeostasis, therefore representing LSR as a potential target for either nutritional or therapeutic strategies towards the prevention or treatment of dyslipidemiaLe récepteur LSR est un acteur important du métabolisme hépatique, puisqu'il joue un rôle dans la clairance des lipoprotéines à ApoB/ApoE riches en triglycérides durant la période postprandiale. Dans cette étude, nous avons montré qu'un traitement in vitro par DHA peut augmenter les niveaux de protéine et d'activité LSR dans les cellules d'hépatome de souris Hepa 1-6. En toute cohérence, un régime supplémenté en DHA a conduit à élever les niveaux de protéine LSR hépatique chez la souris. Mais aucune de ces deux études n'a montré de changement au niveau des ARNm. Ceci suggère que l'enrichissement en DHA influe positivement sur le microenvironnement de LSR et son ancrage à la surface de la cellule. Nous avons ensuite étudié le rôle du récepteur PPAR[alpha] dans la régulation du gène lsr. Une analyse in silico nous a permis d'identifier des éléments PPRE dans la région 5' régulatrice du gène humain et de ses homologues de souris et de rat. Des traitements pharmacologiques par des agoniste et antagoniste spécifiques de PPAR[alpha] ont montré que ce récepteur est impliqué dans la régulation transcriptionnelle de l'expression du LSR dans les cellules Hepa 1 6. Enfin, une analyse transcriptomique a révélé une diminution de l'expression de PPAR[alpha] et d'autres gènes impliqués dans le métabolisme lipidique hépatique chez la souris LSR+/- sous régime standard ou riche en graisses. En conclusion, toutes ces études indiquent que l'activité LSR hépatique est sous le contrôle de facteurs nutritionnels capables d'activer divers mécanismes de régulation, faisant du LSR une cible d'intérêt potentiel pour des stratégies nutritionnelles ou thérapeutiques destinées à prévenir ou traiter les dyslipidémie