Optimisation de la dosimétrie en alphathérapie par approche multi-échelle : application au traitement des métastases osseuses par le ²²³Ra

Abstract

Targeted therapy is based on the administration of a radiopharmaceutical, which will bind specifically in tumor regions in order to destroy them. Nowadays, this field is more and more promising thanks to the development of new radiopharmaceuticals, especially alpha emitters. Indeed, their characteristics confer a greater cytotoxicity to tumor cells while minimizing the unwanted radiation to healthy tissues in comparison with β- emitters.The goal here is to determine the administered activity, for each patient, which will ensure a maximum dose deposition in the tumor and a minimum dose deposition to the organs at risk. For alpha emitting radiopharmaceuticals, the dosimetric evaluation is a main challenge because of the particles short range.To meet this challenge, the proposed studies will focus on ²²³Ra (Xofigo®), which is the first alpha emitter that has received marketing authorization from European Commission in November 2013 for the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer metastasized to bones. These studies were organized in three different challenges.The first challenge is to perform ²²³Ra imaging in order to determine the activity distribution in patient body. Indeed, the short path of alpha particles prevents their detection. Nevertheless, ²²³Ra and its daughters have several gamma emissions. An optimized ²²³Ra imaging protocol for gamma-camera was implemented in collaboration with the European Hospital George Pompidou. Many experiments were performed on physical phantoms. This protocol was then accepted in a new multicenter phase I/II clinical trial for the treatment of renal cell carcinoma with bone metastases.After the determination of the spatial distribution of the radiopharmaceutical, the temporal evolution must be taken into account. In order to calculate the cumulated activity from dynamic imaging, a biokinetic module has been implemented to the OEDIPE software (French acronym for “tool for personalized internal dose assessment”). This software developed by IRSN for the last fifteen years can perform precise and personalized Monte Carlo dosimetry from patient-specific anatomic and functional data.The second challenge involves the determination of the absorbed energy in the radiosensitive parts of the bone. Nowadays, the dosimetric parameters do not take the alpha particle energy, the bone site or the bone marrow proportion into account. Thus, dose calculations were optimized using the most recent and realistic bone models.Lastly, the third challenge is to characterize the distribution of ²²³Ra at the microscopic level in order to better assess the relationship between dose and biological effects. As theses parameters cannot be properly characterized on human, studies were performed on mice. Healthy mice and metastasis models, from a renal or prostate cancer, were developed in collaboration with the CIPA in Orléans. Differences of uptake between healthy tissues and metastases were studied in each model, at the microscopic scale using autoradiography methods performed in collaboration with the CRCNA at Nantes.Finally, this research work has helped to gain more insight into the various aspects of the ²²³Ra dosimetry. This work also offers tools to go further in dosimetry personalization for new alpha emitting radiopharmaceuticals, currently on the rise.La radiothérapie interne vectorisée (RIV) repose sur l’administration d’un radiopharmaceutique, qui va se distribuer dans le corps du patient et se fixer plus spécifiquement dans les régions tumorales afin de les détruire. Récemment, le développement de nouveaux radiopharmaceutiques, notamment des émetteurs alpha, rend la discipline particulièrement prometteuse. En effet, leurs propriétés leur confèrent, par rapport aux émetteurs β-, une plus grande cytotoxicité pour les cellules tumorales tout en limitant l’irradiation non désirée aux tissus sains.L’objectif dans le domaine est plus particulièrement de déterminer, pour chaque patient, l’activité à injecter permettant d’obtenir un maximum de dose à la tumeur tout en ne dépassant pas les limites de dose aux organes à risques. Pour les radiopharmaceutiques émetteurs alpha, l’évaluation dosimétrique est un véritable challenge au vu du faible parcours de ces particules.Pour répondre à ce challenge, les études proposées se sont portées sur le ²²³Ra (Xofigo®) qui est le premier radiopharmaceutique émetteur alpha à avoir obtenu en novembre 2013 l’autorisation de mise sur le marché, valide dans toute l’Union Européenne, pour le traitement de patients atteints de métastases osseuses du cancer de la prostate. Ces études se sont articulées sous la forme de trois défis.Le premier défi est d’être en mesure de réaliser des images afin de connaître la répartition de l’activité dans le corps du patient. En effet, le faible parcours des particules alphas ne permettent pas à ceux-ci d’être détectés. Toutefois, le ²²³Ra et ses descendants émettent plusieurs raies gamma. Un protocole optimisé pour l’obtention d’images du ²²³Ra à l’aide d’une gamma-caméra a été mis en place en collaboration avec l’Hôpital Européen Georges Pompidou. De nombreuses expériences ont été réalisées à l’aide de fantômes physiques. Ce protocole d’imagerie a été accepté dans le cadre d’un nouvel essai clinique multicentrique (HEGP, Cochin, IGR, Caen, Bordeaux) de phase I/II dédié au traitement par le ²²³Ra des métastases osseuses du cancer rénal.La distribution spatiale du radiopharmaceutique ainsi connue, il s’agit de prendre en compte son évolution temporelle. Ainsi, pour calculer l’activité cumulée à partir d’images dynamiques, un algorithme a été intégré au logiciel de dosimétrie interne OEDIPE (Outil d’Evaluation de la Dose Interne PErsonnalisée), développé depuis une quinzaine d’années à l’IRSN. Ce dernier permet, à l’aide de calculs Monte Carlo directs, d’effectuer une dosimétrie précise et personnalisée en prenant en compte les données anatomiques et fonctionnelles du patient.Le deuxième défi concerne la détermination de l’énergie absorbée dans les parties radiosensibles de l’os. A l’heure actuelle, les paramètres dosimétriques utilisés ne considèrent pas l’énergie de l’alpha, le site squelettique ou la proportion de moelle rouge. Ainsi, les calculs de dose ont été optimisés en utilisant les modèles de l’os les plus réalistes à l’heure actuelle.Enfin, le troisième défi est de connaître la distribution du ²²³Ra à l’échelle sub-cellulaire pour relier au mieux la dose aux effets biologiques. Ces paramètres étant difficilement caractérisables chez un patient, des études ont été réalisées sur la souris. Des modèles animaux sains et présentant des métastases osseuses dérivant d’un cancer du rein ou de la prostate ont été développés en collaboration avec le CIPA à Orléans. La différence de fixation et de répartition du ²²³Ra entre les tissus sains et les métastases pour les différents modèles a été étudiée, à l’échelle microscopique, à l’aide d’images autoradiographiques réalisées en collaboration avec le CRCNA de Nantes.Finalement ce travail de recherche a permis d’appréhender les divers aspects de la dosimétrie interne appliqués au ²²³Ra. Il offre également des outils pour aller plus loin dans la personnalisation de la dosimétrie des nouveaux radiopharmaceutiques émetteurs alpha, actuellement en plein essor