Effet d'un traitement à la morphine sur le protéome des cellules de neuroblastome humain SH-SY5Y

Abstract

Morphine is widely used for its pharmacologic properties but a chronic treatment leads to side effects such as tolerance and dependence which restrict clinical use. In order to understand the molecular basis of these side effects, we have analysed the impacts of a morphine treatment on the proteome and phosphoproteome prepared from SH-SY5Y cells. Using a differential proteomic strategy we have shown that chronic drug treatment induces a proteasomal dependent degradation of Gbeta and Ggamma2 proteins. Furthermore, G beta degradation was highly correlated with adenylyl cyclase sensitization, a phenomenon known to be involved in morphine dependence. Overall, our proteomic analysis has detected about fifty proteins and hundred phosphoproteins modulated by a morphine treatment. In conclusion, my PhD work has highlighted a new molecular mechanism underlying adenylyl cyclase sensitization and suggests for the first time that the proteasome pathway is involved in long-term morphine adaptations.En France la prise en charge des grandes douleurs fait toute sa place à la morphine. Cependant la prise prolongée de morphine entraîne la tolérance et la dépendance. Une stratégie de protéomique différentielle a été entreprise afin d'identifier les adaptations cellulaires à un traitement par la drogue dans des cellules SH-SY5Y. Nous avons montré, notamment, qu'un traitement chronique entraîne la dégradation par le protéasome des protéines Gbeta et Ggamma2. Aussi, le niveau de dégradation de Gbeta est corrélé avec le niveau de sensibilisation de l'adénylyl cyclase (AC), phénomène impliqué dans la dépendance à la morphine. Globalement, l'analyse protéomique a permis de détecter environ 50 protéines et une centaine de phosphoprotéines modulées par la drogue. Mes travaux ont permis de proposer un nouveau mécanisme moléculaire responsable de la sensibilisation de l'AC et surtout suggèrent pour la première fois que le protéasome est impliqué dans les effets chroniques de la morphine