Dopamine et dégénérescence des neurones striataux dans la maladie de Huntington : vers l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques

Abstract

Huntington's disease (HD) is caused by a polyglutamine expansion in the huntingtin protein.This mutation confers new properties on this protein, including the ability to formaggregates and to produce a selective degeneration of striatal neurons, despite a ubiquitousexpression of mutated huntingtin. The aim of this work was to explore the role of dopaminein this striatal vulnerability. We first set up an experimental model, using transienttransfection in primary cultures of striatal neurons. We showed in that model an activationof the pro-apoptotic JNK/cJun pathway by mutated huntingtin (Garcia, Charvin and Caboche,2004). In a second step, we combined treatments with low doses of dopamine andshowed i) a potentiation, via reactive oxygen species (ROS), of JNK/cJun activation inducedby mutated huntingtin ; ii) an increase of aggregate formation via D2 receptorstimulation, iii) an amplification of neuronal toxicity via these two combined effects. Thus,our data strongly support that dopamine is involved in striatal neuron vulnerability in HD(Charvin et al., 2005). Then, we have evaluated in vivo, the therapeutic effects of a D2antagonist treatment in a rat model of HD. Rats were infected into the striatum with lentivirusexpressing either normal or mutated huntingtin. An early treatment with haloperidoldecanoate showed a protection against both aggregate formation and striatal dysfunction(Charvin et al., soumis). Our results highlight a key role of dopamine in striatal neuronsvulnerability in HD, and offer new therapeutic strategies for the treatment of HD.La maladie de Huntington résulte d'une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de s'agréger et de produire une neurodégénérescence, qui malgré l'expression ubiquitaire de la huntingtine mutée, est spécifique du striatum. L'objectif de ce travail consistait à explorer le rôle de la dopamine dans cette vulnérabilité striatale. Après avoir démontré que la huntingtine mutée est capable d'activer la voie pro-apoptotique JNK/cJun dans des cultures primaires de neurones striataux (Garcia, Charvin and Caboche, 2004), nous avons étudié l'influence de la dopamine dans ce modèle neuronal. Nous avons alors montré que la dopamine i) active la voie pro-apoptotique JNK/cJun en synergie avec la huntingtine mutée via la production de radicaux libres, ii) augmente la formation d'agrégats via l'activation des récepteurs D2, iii) augmente la toxicité de la huntingtine mutée à travers ces deux effets combinés. Ainsi, nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., 2005). Nous avons ensuite évalué in vivo l'effet thérapeutique d'un traitement précoce avec un antagoniste des récepteurs D2 dans un modèle murin de maladie de Huntington. Chez des rats infectés dans le striatum par des lentivirus exprimant la huntingtine normale ou mutée, nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., soumis). Ces travaux mettent en évidence un rôle potentialisateur de la dopamine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée et ouvrent des perspectives nouvelles de thérapies pour la maladie de Huntington