Neuromodulation de l'activité des neurones monoaminergiques au cours du cycle veille-sommeil : Approches électrophysiologique et pharmacologique chez le rat vigile.

Abstract

The noradrenergic (NA) neurones of the Locus Coeruleus (LC) and serotonergic neurones (5HT) of the dorsal raphe nucleus (DRN) are critically involved in the control of waking and sleep states. During wakefulness, these neurones exhibit a spontaneous tonic regular firing, that progressively decreases during slow-wave sleep (SWS) and cease during paradoxical (REM) sleep (PS) (PS-off neurones). The decrease and cessation of activity of NA and 5HT neurones could be a necessary condition to enter sleep and PS. However, the mechanisms underlying the state-dependent modulation of activity of NA and 5HT neurones across the sleep-wake cycle remain unsolved.On the basis of anatomical and electrophysiological data, we have suggested that the decrease and cessation of activity of NA LC, and 5HT DRN neurones is caused by (1) a de-activation, following the ceasing of excitatory synaptic inputs (2) auto-inhibitory mechanisms (3) an inhibitory action of adenosine (4) GABAergic and/or glycinergic afferences.In order to test these different hypotheses, we have developed an electrophysiological and micropharmacological approach in a new experimental model of un-anaesthetised rat in a stereotaxic restraint. This pain-less and stress-less technique, has allowed us to couple extracellular unit recording of NA and 5HT neurones and micro-iontophoresis of agonists and antagonists of endogenous neurotransmitters Our findings support the hypothesis according to which, the tonic activity of NA neurones depends upon their intrinsic pacemaker properties. The activity of 5HT neurones, in contrast, would at least in part depend upon the tonic excitation from NA neurones. We have also determined that GABA and glycine exert a tonic inhibition of NA and 5HT neurones across the sleep-wake cycle. Our results further suggest that the glycinergic inhibitory tone is constant while the GABAergic tone progressively builds up during SWS and is maximal during PS. GABA would thus be the major neurotransmitter responsible for the inactivation of NA LC neurones and 5HT DRN neurones necessary for sleep onset and PS.Our anatomical results support the hypothesis that at least two distinct populations of GABAergic neurones are involved in the inactivation of NA and 5HT neurones during sleep. A first one, localized in the lateral and ventrolateral preoptic area would be active during SWS, and a second one, localized in the periaqueductal grey would be involved during PS.Les neurones noradrénergiques (NA) du locus coeruleus (LC) et sérotoninergiques (5-HT) du noyau du raphé dorsal (NRD) sont fortement impliqués dans la régulation des états d'éveil et de sommeils. Ces neurones ont, au cours de l'éveil, une activité spontanée tonique régulière qui diminue progressivement au cours du sommeil lent (SL) et cesse au cours du sommeil paradoxal (SP) (neurones "SP-OFF"). La diminution puis l'arrêt d'activité des neurones NA et 5-HT seraient une condition nécessaire à l'endormissement et à la survenue du SP. Les mécanismes à l'origine de cette modulation d'activité des neurones NA et 5-HT au cours du cycle veille-sommeil demeurent toutefois inexpliqués.Sur la base de données anatomiques et électrophysiologiques, il a été suggéré que la diminution puis la cessation d'activité des neurones NA du LC et 5-HT du NRD au cours du SL et du SP seraient dues (1) à une dé-activation consécutive à l'arrêt d'entrées synaptiques excitatrices, (2) à des mécanismes d'auto-inhibition, (3) à une action inhibitrice de l'adénosine, (4) à la mise en jeu d'afférences GABAergiques et/ou glycinergiques. Afin de tester ces différentes hypothèses nous avons développé une approche électrophysio-logique et micropharmacologique sur un nouveau modèle expérimental de rat non anesthésié en contention stéréotaxique. Cette technique, non stressante, nous a permis de réaliser l'enregistrement extracellulaire unitaire des neurones NA et 5-HT au cours du cycle veille-sommeil, couplé à la micro-iontophorèse d'agonistes et d'antagonistes des différents neurotransmetteurs.Les résultats obtenus soutiennent l'hypothèse selon laquelle l'activité tonique des neurones NA du LC au cours de l'éveil serait sous la dépendance de leurs propriétés intrinsèques. L'activité des neurones 5-HT du NRD, en revanche, dépendrait au moins en partie de l'influence excitatrice des neurones NA. Nous avons déterminé également que le GABA et la glycine exercent une influence inhibitrice tonique sur les neurones NA et 5-HT tout au long du cycle veille-sommeil. Nos résultats suggèrent en outre que le tonus inhibiteur glycinergique serait constant alors que le tonus GABAergique augmenterait progressivement au cours du SL et serait maximum au cours du SP. Le GABA serait ainsi le neurotransmetteur responsable de l'inactivation des neurones NA du LC et 5-HT du NRD nécessaire à l'endormissement et à la survenue au SP.Ces données soutiennent l'hypothèse selon laquelle deux populations de neurones GABAergiques seraient impliquées dans l'inactivation des neurones NA et 5-HT au cours du sommeil. L'une, localisée dans l'aire préoptique latérale et ventrolatérale serait mise en jeu au cours du SL, la seconde, localisée dans la substance grise péri-aqueducale, serait mise en jeu au cours du SP