Mitochondrie et stress énergetique : voies de signalisation et adaptations cellulaires

Abstract

Mitochondria are integrators of intracellular signaling (adjusting its functioning to cellular energy demand) and initaitors of retrograde pathways (triggering cellular response to variations of functional status of mitochondria). This work focus on oxidative mitochondrial metabolism and signaling pathways, in HepG2 cells, in response of two energetic stresses : mitochondrial uncoupling and glucocorticoids treatement. Mitochondrial uncoupling triggers an increase in oxidative metabolism without any change in glycolysis (notably by a stimulation of nuclear transcription of genes encoding mitonchondrial proteins). Mitochondria are also one of targets of glucocorticoids, homones tht induce short term and long term effects. Rapid effects (modification of respiratory chain complexes I, II and III activities) involve dexamethasone binding on a membrane glucocorticoid receptor. These effects are mediated by calcium dependent activation of p38MAPK. Long term genomic effects (increase in respiratory chain capacity) implicate the classical intracellular glucocorticoid receptor. Modifications of the respiratory chain functioning induced by glucocorticoids involve the gradual recruitement of glucocorticoid binding sites (located in plasma membrane or in cytosol).La mitochondrie est un centre de régulation métabolique à la fois intégrateur de signaux (visant à ajuster son fonctionnement selon les besoins énergétiques cellulaires) et initiateur de voies rétrogrades (permettant une réponse cellulaire à des changements d'états fonctionneles de la mitochondrie). Ce travail s'intéresse plus particulièrement au métabolisme oxydatif mitochondrial et aux voies de signalisation activées, dans les cellules HepG2, lors de deux situations de stress énergétique : le découplage mitochondrial constitue un signal conduisant les cellules à développer leur métabolisme oxydatif sans modifier la glycolyse (notamment par activation de la transcription de gènes codant pour des protéines mitochondriales). La mitochondrie est également une des cibles du traitement par glucocorticoïdes, ces hormones induisant à la fois des effets à court terme et à long terme. les effets rapides (modification de l'activité des complexes I, II et III de la chaîne respiratoire mitochondriale) sont non génomiques et impliquent la fixation de la dexamethasone sur un récepteur membranaire. Ces effets sont médiés par l'activation calcium-dépendante de la protéine p38MAPK. Les effets à long terme (augmentation de la capacité de la chaîne respiratoire) sont transcriptionnels et nécessitent le recrutement du récepteur intracellulaire classique aux glucocorticoïdes. Les modifications du fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale par les glucocorticoïdes sont induites par le recrutement graduel de différents sites de liaison aux glucocorticîdes (membranaire et intracellulaire)