Recherche de déterminants génétiques des phénotypes associés au syndrome métabolique en population

Abstract

The concept of metabolic syndrome corresponds to a non fortuite clustering in an individual of abdominal obesity, hyperglycemia, hypertriglyceridemia, hypoalphalipoproteinemia (low HDL-cholesterol levels) and arterial hypertension. Detecting individuals with a metabolic syndrome allows the discovery of individuals with a high risk of developing cardiovascular diseases. The metabolic syndrome is a complex and multifactorial disorder as its origin is due to the interaction between genetic susceptibility and environmental factors. In the search for genetic factors that predispose to metabolic syndrome phenotypes, we were interested in the common genetic variability of the LXR (liver X receptor) nuclear receptors and the ANGPTLs (angiopoietin-like proteins) family of plasma-borne proteins in either adult (MONICA) or adolescent (HELENA) population-based studies (n=1200 each). We found a consistent association between the LXRalpha rs11039155 polymorphism and a 30% lower risk of metabolic syndrome in the MONICA Lille and Toulouse samples. Moreover, this polymorphism is associated with a higher plasma HDL-cholesterol concentrations (Legry et al 2008). We did not detect a significant influence on LXRalpha and ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) gene expression in primary human macrophages. However, the impact of this polymorphism on HDL-cholestérol concentrations have been confirmed in the HELEAN study. Regarding the LXRbeta gene, rs17373080 was consistently associated with a higher risk of obesity (+26%) in MONICA Lille and Toulouse as well as in the HELENA studies (+59%). Functional studies (transfection assays) suggest that this polymorphism may modulate LXRbeta gene expression in vitro. We investigated the common genetic variability of the ANGPTL3, 4 and 6 genes, that are involved in the regulation of energy metabolism. The ANGPTL3 rs11207997 polymorphism was associated with lower plasma HDL cholesterol and ApoA1 levels in both HELENA and MONICA Lille studies. Moreover, the ANGPTL4 rs4076317 polymorphism was associated with a adiposity in MONICA Lille and HELENA studies. We evaluated the frequency of 17 ANGPTL6 SNPs in 100 randomly selected subjects and showed that four SNPs (rs6511435, rs8112063, rs11671983 and rs15723) covered more than 95% of ANGPTL6's known genetic variability. We observed that the G allele of rs8112063 was associated with lower plasma glucose levels in the combined MONICA Lille, Toulouse and Strasbourg study. Moreover, subjects carrying the G allele of rs6511435 tended to have a 20% higher risk of metabolic syndrome compared with AA subjects (Legry et al 2009, in press). Last, we confirmed the impact of the FTO (fat-mass and obesity-associated) rs9939609 polymorphism on the risk of obesity (+29%) and type 2 diabetes (+45%) in the MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg studies (Legry et al, sous presse). To conclude, these results suggest that the genetic variability of the LXRs and ANGPTLs genes modulate the determination of the glucose and lipid profiles and the fat mass as well as the risk of metabolic syndrome in humansLe concept de syndrome métabolique correspond à une association non fortuite chez un individu d'une obésité abdominale, d'une hyperglycémie, d'une hypertriglycéridémie, d'une hypoalphalipoproteinémie (faible taux de HDL-cholestérol) et d'une hypertension artérielle. La détection de sujets présentant ce syndrome permet d'identifier des individus à haut risque cardiovasculaire. Le syndrome métabolique est un désordre complexe et multifactoriel dont l'origine est due à l'interaction entre facteurs génétiques et environnementaux. Dans le but d'identifier de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique aux phénotypes du syndrome métabolique, nous nous sommes intéressés à la variabilité génétique commune des gènes codant les récepteurs nucléaires LXRs (liver X receptor) ainsi qu'à la famille de protéines plasmatiques ANGPTLs (angiopoietin-like proteins) dans des études de population d'adultes (MONICA) et d'adolescents (HELENA) (n=1200 chacune). Nous avons mis en évidence une association entre le polymorphisme rs11039155 du gène codant LXRalpha et une diminution de 30% du risque de syndrome métabolique dans les échantillons MONICA Lille et Toulouse. De plus, ce polymorphisme est associé à une augmentation de la concentration plasmatique en HDL-cholestérol (Legry et al 2008). Nous n'avons pas détecté d'impact significatif de ce polymorphisme sur l'expression du gène codant LXRa ou de son gène cible ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) dans des cultures primaires de macrophages humains. Cependant, l'impact de ce polymorphisme sur la concentration plasmatique en HDL-cholestérol a été confirmé dans l'étude HELENA. Concernant le gène codant LXRbeta, le polymorphisme rs17373080 est associé à une augmentation de 26% du risque d'obésité dans les études MONICA Lille et Toulouse et de 59% du risque de surpoids dans HELENA. Des études fonctionnelles de transfection cellulaire suggèrent que ce polymorphisme pourrait moduler l'expression de LXRbeta in vitro. Nous avons également étudié la variabilité génétique commune de ANGPTL3, 4 et 6, protéines impliquées dans la régulation du métabolisme énergétique. Le polymorphisme rs11207997 de ANGPTL3 est associé à une diminution des taux de HDL-cholestérol et d'ApoA1 dans les études MONICA Lille et HELENA. Par ailleurs, le polymorphisme rs4076317 de ANGPTL4 est associé à une augmentation de l'adiposité dans les études MONICA Lille et HELENA (Legry et al, soumis). De plus, nous avons analysé la variabilité génétique de ANGPTL6. Après avoir évalué la fréquence de 17 polymorphismes génétiques dans une centaine d'individus pris au hasard, nous avons montré que 4 polymorphismes (rs6511435, rs8112063, rs11671983 et rs15723) couvrent plus de 95% de la variabilité génétique connue de ANGPTL6. Le polymorphisme rs8112063 est associé à une diminution de la glycémie dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg combinées. De plus, le polymorphisme rs6511435 est associé à une légère augmentation (20%) du risque de syndrome métabolique dans ces populations (Legry et al 2009, sous presse). Enfin, nous avons confirmé l'impact du polymorphisme rs9939609 du gène FTO (fat-mass and obesity-associated) sur le risque d'obésité (+29%) et de diabète de type 2 (+45%) dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg (Legry et al, sous presse). En conclusion, ces résultats suggèrent un impact non négligeable de la variabilité génétique des gènes codant les LXRs et les ANGPTLs dans la détermination du profil gluco-lipidique et de la masse grasse ainsi que le risque de syndrome métabolique chez l'Homm