Identification de facteurs génétiques contrôlant la résistance de lignées de souris consanguines à une infection expérimentale par Yersinia pestis, l'agent de la peste

Abstract

Plague is a zoonotic disease affecting mainly rodents and accidentally humans. The etiologic agent of bubonic and pneumonic plague is the Gram-negative bacterium Yersinia pestis. The mechanisms by which the host is able or not to resist the infection are poorly understood. We have shown that some mouse inbred strains, like C57BL/6J, die after the subcutaneous injection of 100 bacteria of a virulent strain (CO92), while others, like SEG/Pas, derived from Mus spretus, survive. A backcross between these two strains led to identification, on chromosomes 3, 4, and 6, of three QTL controlling survival rate. The first two were found only in females, while the chromosome 6 QTL was also found in males. Congenic mice carrying the SEG chromosome 6 in a C57BL/6J background were produced. After infection, they die in the same proportion as C57BL/6, but somewhat later. Bi- and tri-congenic strains are under production to assess the effect of other QTLs. We have tested a collection of 55 interspecific recombinant congenic strains between C57BL/6J and SEG/Pas. Several strains significantly differed from C57BL/6 in survival rate or time to death. The analysis of strain 120G, which dies earlier than C57BL/6J, suggests that the proximal region of chromosome 6 would be responsible for this phenotype. Altogether, our data show that genetic control of resistance to plague in SEG/Pas mice is complex, and we have identified several genomic regions which play an important role in this phenotype.La peste est une zoonose touchant principalement les rongeurs et de façon accidentelle l'Homme. L'agent responsable de la peste bubonique et pulmonaire est la bactérie Gram négative Yersinia pestis. Les mécanismes qui permettent à l'hôte de résister ou non à cette infection sont mal connus. Nous avons montré que certaines lignées consanguines de souris, comme C57BL/6J, meurent après l'injection sous cutanée de 100 bactéries d'une souche virulente (CO92) alors que d'autres, comme SEG/Pas, dérivée de Mus spretus, résistent. Un croisement en retour entre ces deux lignées a permis d'identifier, sur les chromosomes 3, 4 et 6, trois QTLs contrôlant le taux de survie. Les deux premiers ont été retrouvés uniquement chez les femelles alors que celui du chromosome 6 est commun aux deux sexes. Des souris congéniques portant le chromosome 6 de SEG dans un fonds génétique C57BL/6J ont été produites. Après infection, elles meurent dans les mêmes proportions que les souris C57BL/6, mais un peu plus tardivement. Des souris bi- et tri-congéniques sont en cours de production pour tester l'effet des autres QTLs. Nous avons testé une collection de 55 lignées recombinantes congéniques interspécifiques entre SEG/Pas et C57BL/6J. Plusieurs lignées ont montré des différences de taux ou de durée de survie significatives par rapport à C57BL/6J. L'étude de la lignée 120G, qui meurt plus rapidement que C57BL/6J, suggère que la région proximale du chromosome 6 serait responsable de ce phénotype. Nous avons ainsi montré que le contrôle génétique de la résistance à la peste chez les souris SEG/Pas est complexe, et identifié plusieurs régions génomiques qui jouent un rôle important dans ce phénotype