Les dysplasies cérébelleuses : corrélations anatomo-fonctionnelles

Abstract

Cerebellar dysplasia is a developmental anomaly involving mainly the cerebellum, resulting in a focal or diffuse macroscopic and microscopic disruption of the tissue architecture. Previous studies have well documented the magnetic resonance imaging (MRI) features of this malformation. However, the impact of cerebellar dysplasia, which may be associated with other developmental anomalies of the central nervous system (CNS), on the cognitive development and function, is ill known and poorly documented. We aimed to study the structural functional correlations in this cerebellar malformation, by investigating the neuropsychological, genetic and, functional disturbances associated as well as the neuroanatomical approach. Our work was conducted in 4 directions including 3 different populations. First, we assessed the neuropsychological profile and the follow-up of children with isolated cerebellar dysplasia (ICD). We observed I this population a wide range of neuropsychological expression of ICD, from normal efficiency to severe mental retardation, without no correlation with the degree of dysplasia. Moreover, during the follow-up of these children, we noticed the unpredictable heterogeneity of the cognitive evolution with the emergence in some cases of certain function such as language. Secondly, we investigated the CNS function using fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) in six children with ICD. The results showed within the cerebellum a normal aspect in patients with minor dysplasia (restricted to the vermis), a hypometabolism in dysplastic zones (correlating with the anatomical extent), and a metabolism similar to that of the cortex in heterotopias. Nevertheless, these functional disturbances were not correlated with neuropsychological impairement. Thirdly, we attempted to investigate the genetic abnormalities leading to the embryology physiopathology basis of cerebellar dysplasias associated (CDA) with Lissencephalies (smooth brain). The quite well characterized genetics of human brain lissencephalies have allowed us to identify some genes involved in the neuronal and axonal migration process (RELN and VLDLR) to be significantly associated with cerebellar dysplasia, not including CDA in muscular dystrophy syndromes related to O-glycosylation defects. Fourthly, we aimed to find in normal volunteers the neuroanatomical potential markers of cognitive disturbances associated with cerebellar dysplasia, on the hypothesis that an isolated cerebellar malformation could induce some anomalies on the pathways of cerebello-cortical projections, detectable by diffusion tensor imaging (DTI). These pathways are presumably involved in the cerebellar implication in higher functions. This work has allowed us to visualize and quantify selectively the cerebello-cortical projections to the prefrontal and parietal cortices in the normal human brain. Thus, our overall results have permitted: (i) to clearly assess the neuropsychological disturbances associated with ICD and their heterogeneity, both at the time of diagnosis and at the follow-up, (ii) to correlate the cerebellar dysplasia to brain glucose uptake differences and subsequently to brain dysfunction, (iii) to suggest some precise genetic analyses in neuronal and axonal migration pathways, and eventually, (iv) to obtain some anatomical markers which we can apply to dysplastic patients in order to assess the putative disruption of cerebello-cortical projections. Thereby, our results have opened numerous perspectives in applying advanced anatomical and functional neuroimaging techniques to the cerebellar dysplastic patients.La dysplasie cérébelleuse est une anomalie du développement tissulaire intéressant principalement le cervelet et résultant en une anomalie focale ou diffuse de son architecture macroscopique et microscopique. Plusieurs travaux antérieurs ont bien documenté sa caractérisation morphologique à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant, le retentissement de cette malformation, parfois associée à d'autres anomalies développementales du système nerveux central (SNC), sur le développement et le fonctionnement cognitifs est mal connu et peu documenté. Dans le but d'étudier les corrélations anatomo-fonctionnelles de cette pathologie constitutionnelle du cervelet, par le biais de l'approche des altérations neuropsychologiques, génétiques et, fonctionnelles associées, ainsi que par l'approche neuroanatomique, nous avons dirigé nos travaux dans quatre axes principaux et sur trois types de population distinctes. Le premier axe a concerné l'évaluation du profil neuropsychologique et du suivi chez dix enfants porteurs d'une dysplasie cérébelleuse isolée (DCI). Nous avons pu observer chez ces enfants une grande diversité de l'expression neuropsychologique de la DCI, depuis l'efficience normale jusqu'au retard mental sévère, sans corrélation avec le degré de dysplasie. D'autre part, au cours du suivi de ces enfants, nous avons observé une hétérogénéité d'évolution à caractère imprédictible, avec l'émergence des certaines fonctions dans l'axe du langage notamment. Le deuxième axe a porté sur l'investigation fonctionnelle du SNC par l'étude de la consommation cérébrale du fluorodeoxyglucose par Tomographie à émission de positons (TEP-FDG) chez six enfants porteurs d'une DCI. Les résultats ont montré, au sein du cervelet, un aspect normal dans les dysplasies mineures (limitées au vermis), un hypométabolisme des zones dysplasiques (corrélé à l'extension anatomique), et un isométabolisme au cortex dans les hétérotopies. Toutefois, ces anomalies de captation du glucose n'étaient pas corrélées au dysfonctionnement cognitif. Le troisième axe était d'approcher les corrélations génétiques, dans l'hypothèse d'un lien physiopathologique embryologique entre le cerveau et le cervelet, dans les dysplasies cérébelleuses associées (DCA) aux Lissencéphalies (cerveaux lisses). La caractérisation génétique relativement bien définie des Lissencéphalies nous a permis d'identifier des gènes de la migration neuronale et axonale (RELN et VLDRL) comme étant significativement associés aux dysplasies cérébelleuses, en dehors des dystrophies musculaires congénitales impliquant les gènes de la O-glycosylation. Le quatrième axe a été de rechercher chez des volontaires sains les marqueurs neuroanatomiques potentiels des altérations cognitives dans les dysplasies cérébelleuses, partant de l'hypothèse selon laquelle, une malformation isolée du cervelet induirait des anomalies anatomiques détectables en imagerie par tenseur de diffusion (DTI), sur les voies de projections cérébello-corticales, vraisemblablement impliquées dans la contribution du cervelet au développement et à l'exécution des fonctions supérieures. Ce travail nous a permis d'individualiser et de quantifier les projections cérébello-corticales préfrontales et pariétales chez tous les sujets sains