Inflammation du tissu adipeux chez le sujet obèse et au cours de la perte de poids : nouveau dialogue paracrine entre macrophages et lymphocytes

Abstract

Obesity is a chronic low-grade inflammatory condition, with increased inflammatory mediators in the circulation and adipose tissue. Following up obese subjects before and after bariatric surgery, we observed a biphasic regulation of pro-inflammatory factors in circulation, showing drastic decreases at month 3 post-surgery followed by a rebound and stabilization after 1 year. Patient's nutritional status was a major determinant of this unexpected profile. In obese subjects, we found enrichment in "non-classical" CD14dimCD16+ circulating monocytes that was reduced after bariatric surgery. The pathogenicity of this particular subset in relation with low-grade inflammation remains to be established. Although obese adipose tissue is a site of immune cell infiltration in obesity, little is known about cross-talk between these cell types. We show that adipose tissue macrophages secrete IL-1β through NLRP3 inflammasome activation. This process was down-regulated by weight loss but overactivated in type 2 diabetic (T2D) patients. We also showed that the adipose tissue of obese T2D subjects is enriched in IL-17+IFN-β+ double producer lymphocytes. In primary cell co-culture experiments, adipose tissue macrophage-derived IL-1β enhanced IL-17 production by adipose tissue lymphocytes, while IL-17 reciprocally induced IL-1β secretion. T2D might exacerbate this cross-talk, as suggested by overexpression of each cytokine cognate receptor on their respective target cell. This identified IL-1β and IL-17 as two key cytokines mediating a new inflammatory cross-talk between adipose tissue macrophages and lymphocytes that might contribute to the deterioration of glycemic status in human obesityL'obésité est un état inflammatoire chronique dit de " bas grade ", associé à l'augmentation de facteurs pro-inflammatoires dans la circulation et le tissu adipeux. Chez les sujets obèses, nous montrons qu'une série de facteurs inflammatoires sériques évoluent selon une régulation bi-phasique au cours de la perte de poids induite par chirurgie bariatrique, avec une diminution drastique à 3 mois suivie d'un rebond et d'une stabilisation à 1 an. Le statut nutritionnel des patients est un déterminant majeur de ce profile inattendu. Chez ces sujets, nous mettons en évidence un enrichissement en monocytes circulants " non classiques " CD14dimCD16+, dont l'abondance diminue après perte de poids. La relevance clinique de ces observations reste à explorer. Le tissu adipeux est un site d'accumulation de cellules immunitaires dans l'obésité, mais les voies de communication entre ces cellules sont mal connues. Nous montrons que les macrophages du tissu adipeux sécrètent de l'IL-1β en réponse à l'activation de l'inflammasome NLRP3. Ce processus est augmenté chez les patients obèses diabétiques (T2D) et atténué après perte de poids. Par ailleurs, nous montrons que le tissu adipeux des patients T2D est enrichi en une population de lymphocytes produisant à la fois de l'IL-17+ et de l'IFN-β+. Dans un système de co-culture, l'IL-1β produite par les macrophages du tissu adipeux stimulent la production d'IL17 par les lymphocytes, et réciproquement. Ces résultats suggèrent que IL-1β et IL-17 sont deux cytokines clés à la base d'un dialogue paracrine et pro-inflammatoire entre macrophages et lymphocytes du tissu adipeux, spécifiquement augmenté chez les patients obèses diabétiques