Rôle des lymphocytes T CD4+ et des lymphocytes T régulateurs dans l'immunothérapie et la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer : études chez la souris

Abstract

Cerebral accumulation of aggregated Aβ40-42 peptides is among the major pathological hallmarks of Alzheimer's disease (AD). In spite of encouraging results of Aβ vaccination in preclinical mouse models, the first human clinical trial had to be interrupted because of the occurence of meningoencephalitides in 6% of the cases, supposedly related to inappropriate T cell responses. Thus, a better understanding of vaccination-induced anti-Aβ CD4+ T cell responses seems essential for the optimisation of future immunotherapeutical approaches. We tried to identify the genetic factors that control the magnitude and the nature of vaccination-induced Aβ-specific CD4+ T cell responses in mice. Both MHC-dependent and MHC-independent genetic factors are critical parameters. Among MHC-independent genetic factors, those that determine the individual propensity of generating Aβ-specific regulatory T cell (Treg) responses are important. Moreover, the vaccination-induced CD4+ T cell responses analysis in an APPPS1 mouse model of AD suggest that Tregs may inhibit anti-Aβ CD4+ T cells responses that spontaneously arise in the course of AD. These observations led us to evaluate the impact of CD4+ effector and regulatory T cell responses in the pathophysiology of AD. Using Treg depletion experiments, we evidenced the anti-neuroinflammatory functions and beneficial effects of these cells on the amyloid pathology and cognition of APPPS1 mice. Altogether, our results suggest that Treg responses may both limit vaccination efficacy and have a neuroprotective role in the course of AD.L'accumulation des peptides Aβ40-42 au niveau cérébral est un élément physiopathologique majeur de la Maladie d'Alzheimer (MA) et une cible thérapeutique potentielle. A l'issue de résultats encourageants de vaccination par Aβ dans des modèles murins de la MA, un essai clinique a été entrepris chez l'Homme. Mais il a dû être interrompu en raison de la survenue de méningo-encéphalites chez 6% des patients, supposées liées à une activation inappropriée de lymphocytes T. Une meilleure compréhension des réponses T CD4+ induites par la vaccination semble donc primordiale pour l'optimisation des stratégies vaccinales. Nous avons cherché à identifier les facteurs génétiques qui pourraient avoir un rôle sur l'amplitude et la nature des réponses vaccinales T CD4+ anti-Aβ chez la souris. Nous avons mis en évidence que l'amplitude de la réponse variait en fonction des haplotypes H-2 mais aussi de facteurs génétiques indépendants du CMH et liés à la capacité de générer des réponses T régulatrices (Tregs) anti-Aβ. De plus, l'analyse des réponses vaccinales dans un modèle murin de MA (souris APPPS1) semble suggérer qu'une réponse Treg inhiberait des réponses T CD4 effectrices anti- Aβ spontanées. Ces observations nous ont conduits à rechercher l'impact de ces réponses effectrices et régulatrices dans la physiopathologie de la maladie. En inactivant les cellules Tregs, nous avons pu mettre en évidence les fonctions anti-neuroinflammatoires et les effets bénéfiques de ces cellules sur la pathologie amyloïde et la cognition. Ensemble, nos résultats suggèrent donc que les réponses Treg pourraient limiter l'efficacité vaccinale mais auraient une action neuroprotectrice dans la physiopathologie de la MA