Risques concurrents et modèles multi-états dans les analyses de survie en dialyse

Abstract

In survival analysis, a competing risk is an event that hinders the observation of the event of interest (usually death). If the probability of a competing risk depends on the probability of the event of interest, then it can not be treated as censoring. Patients with ESRD can be treated with hemodialysis, peritoneal dialysis and renal transplantation. These treatments are complementary and patients can move from one treatment modality to another. The dependence between changes in treatment modality and the probability of death has not been studied and these changes are censored in survival analysis.Objectives: To analyze the dependence between the probability of death in dialysis and kidney transplant, and the probability of death on peritoneal dialysis and transfer to hemodialysis. We demonstrate the negative consequences if this dependence is not taken into account in the survival analysis. Methods: (1) We compared estimates of event probability obtained by the Kaplan-Meier method and Kalbfleisch and Prentice on 383 consecutive indicent patients treated by peritoneal dialysis in Lille. (2) We analyzed data on 7318 incident patients undergoing hemodialysis in France from the national registry REIN. We used a multistate model to analyze the influence of inclusion on the transplant waiting list on the probability of death on dialysis. (3) In a cohort of 2790 patients aged over 65 and treated with peritoneal dialysis from the registry of the French Language Peritoneal Dialysis (RDPLF), we analyzed the factors against transfer-indication in HD taking into account death as competing risk using the Fine and Gray model. This analysis was complemented by a survey conducted among 55 nephrologists practicing Peritoneal dialysis in France.Results: (1) The Kaplan-Meier method systematically overestimated the probability of death due to violation of the assumption of independence between death and competing risks. This method does not appear valid in the analyzes of survival on dialysis. The method of Kalbfleisch and Prentice was valid but the interpretation of cumulative impacts must take into account all the competing risks. (2) Kidney transplantation is a competing risk depending on the probability of dying patients. Patients on the transplant waiting list had a risk of death significantly lower than other patients, after adjustment for age and comorbidity. (3) The transfer is a risk in hemodialysis competitor who seems to depend on the probability of dying patients. Indeed, age and comorbidities were both risk factors and death factors against transfer-indications for hemodialysis. Moreover, most nephrologists who responded to our survey reported that limited life expectancy could be an indication to the transfer-cons.Conclusion: In cohort studies of patients with ESRD, the survival analyzes should take into account changes in treatment because they are competing risks dependent on the probability of death. Our work has shown that multi-state models are statistical tools that enable flexible to adequately represent the interdependence between the different modalities of treatment for peritoneal dialysis, hemodialysis, kidney transplantation and death.Contexte : Dans les analyses de survie, un risque concurrent est un événement qui empêche l'observation de l'événement d'intérêt (le décès le plus souvent). Si la probabilité de survenue d'un risque concurrent dépend de la probabilité de l'événement d'intérêt, alors il ne peut pas être traité comme une censure. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peuvent être traités par hémodialyse, dialyse péritonéale et greffe rénale. Ces traitements sont complémentaire et les patients peuvent passer d'une modalité de traitement à une autre au cours de leur prise en charge. La dépendance entre les changements de traitement et la probabilité de décès n'a pas été étudiée et ces changements sont traités comme des censures dans les analyses de survie.Objectifs : Analyser la dépendance entre les probabilités de décès en dialyse et de greffe rénale, et entre les probabilités de décès en dialyse péritonéale et de transfert en hémodialyse. Nous démontrerons les conséquences néfastes de la non-prise en compte de cette dépendance dans les analyses de survie en dialyse. Méthodes : (1) Nous avons comparé les estimations de probabilité d'événement obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et la méthode de Kalbfleisch et Prentice sur 383 patient indicent consécutifs traités par dialyse péritonéale à Lille. (2) Nous avons analysé les données de 7318 patients incidents traités par hémodialyse en France grâce au registre national REIN. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour analyse l'influence de l'inscription sur liste d'attente de greffe sur la probabilité de décès en dialyse. (3) Sur une cohorte de 2790 patients âgés de plus de 65 ans et traités par dialyse péritonéale issus du Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française (RDPLF), nous avons analysé les facteurs de contre-indication au transfert en HD en prenant en compte le décès comme risque concurrent à l’aide du modèle de Fine et Gray. Cette analyse a été complétée par un questionnaire réalisé auprès 55 des néphrologues pratiquant la dialyse péritonéale en France. Résultats : (1) La méthode de Kaplan Meier surestimait systématiquement la probabilité de décès du fait de la violation de l'hypothèse d'indépendance entre le décès et les risques concurrents. Cette méthode n'apparaît donc pas valide dans les analyses de survie en dialyse. La méthode de Kalbfleisch et Prentice était valide mais l'interprétation des incidences cumulées doit prendre en compte tous les risques concurrents. (2) La greffe rénale est un risque concurrent dépendant de la probabilité de décès des patients. Les patients inscrits sur liste d'attente de greffe avaient un risque de décès significativement plus bas que les autres patients, après ajustement sur l'âge et la présence de comorbidités. (3) Le transfert en hémodialyse est un risque concurrent qui semble dépendre de la probabilité de décès des patients. En effet, l'âge et la présence de comorbidités étaient à la fois des facteurs de risque de décès et des facteurs de contre-indications au transfert en hémodialyse. De plus, la plupart des néphrologues ayant répondu à notre enquête ont déclaré qu'une espérance de vie limitée pouvait constituer une contre-indication au transfert. Conclusion : Dans les études de cohorte de patients en insuffisance rénale chronique terminale, les analyses de survie devraient prendre en compte les changements de traitement car ce sont des risques concurrents dépendants de la probabilité de décès. Notre travail a montré que les modèles multi-états sont des outils statistiques flexibles qui permettent de bien représenter l'inter-dépendance entre les différentes modalités de traitement entre dialyse péritonéale, hémodialyse, greffe rénale et décès