Complexes osmium nitrosyle avec des ligands bioactifs : synthèse, structure, réactivité et activité antiproliférative in vitro

Abstract

The PhD thesis was dedicated to the synthesis and bio-physic-chemical characterization of osmium nitrosyl complexes which could release nitric oxide (NO) in tumor cells to combine the anticancer properties of the platinum group complexes and the nitric oxide cytotoxicity. The first chapter presents the state of the art in the field of anticancer compounds and the role of nitric oxide in the apoptosis. The second chapter concerns the synthesis and characterization of azole complexes with the general formulae (C)[Os(NO)Cl4(A)] (C = Bu4N+, Na+, HA+; A = indazole, pyrazole, benzimidazole, imidazole), where the most cytotoxic is H2ind[cis-Os(NO)Cl4(indazole)]. The third chapter focuses on the kinetic and thermodynamic study of the trans ↔ cis isomerisation of (Bu4N)[Os(NO)Cl4(indazole)] complex by NMR, which highlights a dissociative isomerisation process. The fourth chapter concerns the synthesis and the characterization of amino acids complexes with the general formulae (Bu4N)[Os(NO)Cl4(L)] (L = gly, picolinate, L-, D-pro) of whose antiproliferative activity is very low. The last chapter is dedicated to the synthesis and characterization of heterometallic clusters with the general formulae [{Os(NO)Cl3(Ox)}4Ln] (Ln = Gd, Tb, Dy, Y ; Ox = oxalate), where the coordination number 8 or 9 depends on its ionic radius. The precursor {Os(NO)Cl3(Ox)} has the highest antiproliferative activity among of all osmium nitrosyl known so farNotre travail de thèse a été dédié à la synthèse et à la caractérisation bio-physicochimique de complexes osmium nitrosyle, qui pourraient relarguer l’oxyde nitrique (NO) au sein des cellules tumorales pour conjuguer les propriétés anticancéreuses souvent associés aux complexes du groupe du platine avec la toxicité de l’oxyde nitrique. Le premier chapitre de notre mémoire de thèse présente l’état de l’art dans le domaine des composés anticancéreux et le rôle de l’oxyde nitrique dans l’apoptose cellulaire. Le deuxième chapitre concerne la synthèse et la caractérisation de complexes d’azole (C)[Os(NO)Cl4(A)] (C = Bu4N+, Na+, HA+; A = indazole, pyrazole, benzimidazole, imidazole), où le plus cytotoxique est H2ind[cis-Os(NO)Cl4(indazole)]. Le troisième chapitre est consacré à l’étude cinétique et thermodynamique par RMN de l’isomérisation trans ↔ cis du complexe (Bu4N)[Os(NO)Cl4(indazole)] qui met en évidence un processus d’isomérisation de type dissociatif. Le quatrième chapitre concerne la synthèse et la caractérisation de complexes d’aminoacides (Bu4N)[Os(NO)Cl4(L)] (L = gly, picolinate, L-, D-pro) qui ont une très faible activité antiproliférative. Le dernier chapitre est consacré à la synthèse et à la caractérisation de clusters hétérométalliques [{Os(NO)Cl3(Ox)}4Ln] (Ln = Gd, Tb, Dy, Y ; Ox=oxalate) dans lesquels la coordinance 8 ou 9 du lanthanide dépend de son rayon ionique. Le précurseur {Os(NO)Cl3(Ox)} a l’activité antiproliférative la plus élevée de tous les complexes osmium nitrosyle connu