Aspects génotypiques et phénotypiques des dyslipidémies primitives rares affectant le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides

Abstract

Abnormal metabolism of triglyceride-rich lipoproteins (LRTG), chylomicrons and VLDL, can result in hypocholesterolemia in case of impaired secretion, or severe hypertriglyceridemia (HTG) and increased risk of atheroma and acute pancreatitis if clearance is affected. We explored patients suffering from genetic defect in the LRTG secretion (chylomicron retention disease, abetalipoproteinemia and homozygous hypobetalipoproteinemia) and identified mutations on respectively SAR1B, and MTTP and APOB gene. Then, we analysed the phenotype of 158 previously published patients with deleterious mutation (i.e. reported cases added to our cohort) and were able to highlight some specific differences like hepatic steatosis, insulin resistance and obesity. Furthermore we developed an assay to evaluate the lipoprotein lipase (LPL) functionality by measuring the triglyceride-VLDL lipolysis in vitro, and provide a reliable phenotypic exploration for patients with past history of severe hypertriglyceridemia. We found an increased LPL activity in some patients with severe hypertriglyceridemia but conversely showed deficits in other patients free from mutation on LPL gene. These results lead to hypothesize that additional factors might contribute to modulate the expression or the activity of LPL. Finally multiple genes of triglycerides metabolism interact together to additionally modulate phenotype. Of high interest is therefore the simultaneous exploration of the key genes involved in dyslipidemia, as provided by the new generation sequencing (NGS), for better understanding of all pathophysiological mechanismsLes anomalies du métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (LRTG), les chylomicrons et les VLDL exposent à des hypocholestérolémies lors d'un défaut de sécrétion et à des hypertriglycéridémies (HTG) majeures entraînant un risque athéromateux et de pancréatites aigües lors de l'altération de leur clairance. Nous avons diagnostiqué des patients présentant un défaut génétique de sécrétion des LRTG au décours de maladie de rétention des chylomicrons, d'abetalipoprotéinémie et d'hypobetalipoprotéinémie homozygote, causées respectivement par des mutations sur les gènes SAR1B, MTTP et APOB. Nous avons étudié le phénotype des 158 patients publiés avec mutation délétère et mis en évidence des différences portant principalement sur la stéatose hépatique, l'insulinorésistance et l'obésité. Nous avons également mis au point une méthode d'évaluation de l'activité post héparinique de la lipoprotéine lipase (LPL) par mesure de la lipolyse des triglycérides des VLDL in vitro, permettant l'exploration phénotypique des patients présentant une HTG sévère. Nous avons mis en évidence des activités LPL augmentées chez des patients présentant pourtant des antécédents d'HTG sévère et des déficits chez des patients ne présentant pas de mutation identifiable du gène LPL, laissant supposer l'existence de facteurs additionnels modulant l'expression ou l'activité de la LPL. Enfin des interrelations des multiples gènes impliqués dans le métabolisme des triglycérides modulent le phénotype. Elles soulèvent l'intérêt de l'exploration simultanée des principaux gènes impliqués dans les dyslipidémies, telle qu'elle sera effectuée par NGS, pour une meilleure compréhension de leur physiopathologi