Intérêt des approches pléiotropes dans l'ischémie cérébrale : modulation pharmacologique par l'atorvastatine

Abstract

Ischemic stroke still is a heavy public health burden, as effective therapeutic means remain scarce. Atorvastatin (AT), widely used as a preventive treatment in the cardiovascular field, possesses pleiotropic effects that give it protective properties in stroke. The goals of this work were to assess and characterize the neuro- and vasculoprotective effects of AT in cerebral ischemia, and the part played by PPARα. Wild-type and PPARα-KO C57BL/6J mice were submitted to cerebral ischemia-reperfusion (I/R). They were treated with AT before I/R for 14 days or acutely after I/R for 24 or 72 hours. Neuroprotection is assessed histologically and by a motor functional evaluation. Vasculoprotection is assessed on the middle cerebral artery by evaluating the endothelial function and on cerebral microvessels by evaluating their structure and the interactions between leukocytes and the vascular wall. Preventive and acute treatments with AT induce a reduction in lesion volumes, functional recovery was improved in acutely treated animals. The acute treatment with AT preserves the endothelial function and the microvascular integrity, and reduces the interactions between leukocytes and the endothelium. PPARα is necessary for AT neuro- and vasculoprotective effects to take place. This works highlights the interest of atorvastatin as a pleiotropic neuroprotective agent in ischemic stroke.L’accident vasculaire cérébral ischémique reste un problème majeur de santé publique, contre lequel l’arsenal thérapeutique reste très limité. L’atorvastatine (AT), utilisée en prévention cardiovasculaire, possède des effets pléiotropes lui conférant un pouvoir protecteur dans l’AVC. Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer et de caractériser les effets neuro- et vasculoprotecteurs de l’AT dans l’ischémie cérébrale, et la part jouée par le récepteur nucléaire PPARα. Des souris C57BL/6J sauvages et KO-PPARα ont été soumises à ischémie-reperfusion (I/R) cérébrale. Elles étaient traitées par AT préventivement pendant 14 jours ou après I/R pendant 24 ou 72 heures. L’effet neuroprotecteur est évalué histologiquement et par des tests fonctionnels moteurs. L’effet vasculoprotecteur est évalué sur l’artère cérébrale moyenne par étude de la fonction endothéliale et sur les microvaisseaux cérébraux par étude de leur structure et des interactions leucocytes-endothélium. Le traitement préventif et aigu par AT induit une diminution du volume lésionnel, et une amélioration de la récupération fonctionnelle chez les animaux traités à la phase aiguë. Le traitement aigu permet de préserver la fonction endothéliale et l’intégrité des microvaisseaux cérébraux, et de limiter les interactions leucocytes-endothélium. PPARα est nécessaire aux effets neuro- et vasculoprotecteurs de l’AT dans l’ischémie cérébrale. Ce travail met en évidence l’intérêt de l’atorvastatine en tant qu’agent neuroprotecteur pléiotrope dans l’ischémie cérébrale