Identification des fonctions oncosuppressives de TIF1γ (Transcriptional Intermediary Factor 1 γ)

Abstract

TIF1γ / TRIM33 (Transcriptional Intermediary Factor 1γ / TRIpartite Motif-containing 33) is a 1,127 amino acids nuclear protein with two biochemical activities: an E3-ubiquitin ligase activity and transcriptional regulatory functions. TIF1γ is ubiquitously expressed in many organisms and exerts its functions mainly in the processes of embryonic development and cell differentiation, particularly through its involvement in the TGFβ signaling pathway. The oncosuppressive functions of TIF1γ have been demonstrated in several mouse models and its expression is reduced in many human tumors of various tissue origins. Nevertheless, the molecular and cellular mechanisms driving TIF1γ anti-tumoral activities are unknown. In this work, we highlight its inhibitory role on TGFβ-mediated EMT (Epithelial-to-Mesenchymal Transition) in vivo, thus limiting the aggressive properties of tumor cells. In addition, we describe TIF1γ involvement in mitotic progression and the Spindle Assembly Checkpoint (SAC): TIF1γ deleted cells display many nuclear abnormalities, aneuploidy and resistance to spindle microtubule-disrupting agents, which are drugs classically used in chemotherapeutic treatments. Finally, we correlated the low expression level of TIF1γ to an increased rate of chromosomal instability in different human tumors. Thus, our work has highlighted the tumor suppressor role of TIF1γ: its deletion in tumor cells induce chromosomal instability, resistance to chemotherapeutic treatments and acquisition of invasive propertiesTIF1γ est une protéine nucléaire de 1127 acides aminés possédant deux activités : une activité d'E3-ubiquitine ligase et des fonctions de régulateur transcriptionnel. TIF1γ exerce majoritairement ses fonctions dans les processus de développement embryonnaire et de différenciation cellulaire, notamment via son implication dans la voie de signalisation du TGFβ. Le rôle anti-tumoral de TIF1γ a été mis en évidence dans plusieurs modèles murins et son expression est diminuée dans de nombreuses tumeurs humaines de diverses origines tissulaires. Néanmoins, les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels TIF1γ exerce ses fonctions oncosuppressives sont méconnus. Dans ces travaux, nous avons pu mettre en évidence le rôle inhibiteur de TIF1γ sur la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT, Epithelial-to- Mesenchymal Transition) médiée par le TGFβ in vivo, permettant ainsi de limiter les propriétés agressives des cellules tumorales. De plus, nous avons décrit l'implication de TIF1γ dans la progression de la mitose et le point de contrôle du fuseau mitotique : les cellules n'exprimant plus TIF1γ présentent de nombreuses anomalies nucléaires ainsi qu'une forte aneuploïdie associée à une résistance aux agents ciblant les microtubules, molécules classiquement utilisées en chimiothérapie. De plus, nous avons pu corréler la faible expression de TIF1γ à une augmentation de l'instabilité chromosomique dans différentes tumeurs humaines. Ainsi, nos travaux ont permis de mettre en évidence le phénotype cellulaire induit par la perte de TIF1γ dans les cellules tumorales : instabilité chromosomique, résistance aux traitements chimiothérapeutiques et acquisition de propriétés invasive