Régulations croisées entre signalisation lipidique et signalisation dépendant des nucléotides cycliques dans l\u27activation lymphocytaire : rôle de l\u27acide phosphatidique

Abstract

L\u27activation mitogénique des cellules mononuclééés de sang périphérique humain (PBMC) augmente la production d\u27acide phosphatidique (PA) et stimule l\u27activité phosphodiestérase (PDE) des nucléotides cycliques. De plus, en système acellulaire, le PA stimule directement l\u27activité PDE. L\u27effet mitogénique du PA pourrait donc être dû à une activation des PDE conduisant à une diminution du taux intracellulaires d\u27AMPc, signal inhibiteur de la lymphoprolifération. Ce travail montre que la lectine mitogénique Concanavaline A (Con A) augmente significativement la synthèse de PA dans les PBMC dès 5 min de stimulation, majoritairement par la voie PI-PLC/DAG-Kinase. D\u27autre part, l\u27étude en parallèle de la production de PA, des activités PDE et des taux d\u27AMPc induits par différents mitogènes dans une population cellulaire issue d\u27un même donneur montre qu\u27il existe une corrélation étroite entre les taux de PA et les activités PDE. De plus, les drogues diminuant la synthèse de PA suppriment l\u27activation des PDE et la réponse proliférative des cellules aux mitogènes. Enfin, les taux d\u27AMPc sont modestement, mais significativement diminués en réponse aux mitogènes. Le lien entre PA et réponse mitogènique a aussi été étudié dans un modèle expérimental mimant une situation physiologique particulière : le vieillissement. Il s\u27agit de PBMC enrichies en 12-HETE, dérivé monohydroxylé issu de l\u27acide arachidonique par la voie 12-lipoxygénasique, caractérisées par une réponse proliférative diminuée. Le 12-HETE étant décrit comme un inhibiteur de DAG-Kinase, notre hypothèse était qu\u27il pouvait diminuer les taux de PA. Au contraire, nous avons montré une synthèse accrue de PA, par un mécanisme impliquant l\u27activation d\u27une PLD. De plus, cette activation ne dépend pas de PKC, met en jeu des tyrosine-phosphorylations, et probablement des sites de liaison du 12-HETE de faible affinité, couplés à une protéine G