Étude des différences phénotypiques selon l'héritabilité maternelle ou paternelle de la mutation génétique dans l'hypercholestérolémie familiale T

Abstract

Introduction : l’hypercholestérolémie familiale (HF) se transmet sur un mode autosomique dominant et entraîne un sur-risque cardiovasculaire. En France, un registre mis en place par la NSFA suit les patients HF. En cas de transmission maternelle, le fœtus est exposé in utero à des taux de LDL-C maternels très élevés [1]. En nous appuyant sur le concept des « origines développementales de la santé et des maladies » [2], notre objectif était d’étudier l’effet de l’héritabilité maternelle ou paternelle de la mutation génétique sur la survenue d’événements cardiovasculaires (CV).Méthodes : sur 513 patients du registre marseillais de l’HF, 138 patients dont l’origine parentale a été retrouvée avaient la mutation. Nous avons comparé les 2 groupes héritabilité maternelle (64 patients, groupe HM) et héritabilité paternelle (74 patients, groupe HP) sur la survenue d’événements cardiovasculaires. La méthode de régression logistique a été utilisée pour déterminer les facteurs prédictifs de survenue d’événements CV.Résultats : à l’inclusion, les groupes étaient comparables sauf le groupe HM qui était plus hypertendu (25% vs 9,4%, p=0,01), plus traité par anti-PCSK9 (20,3 vs 5,4%, p=0,008) et avec moins d’antécédents CV familiaux précoces (28,6 vs 51,4 %, p=0,007). 35,9 % des patients HM (n=23/64) et 27% des patients HP (n=20/74) ont fait un évènement CV (p=0,26). Ils étaient comparables sur l’âge du 1er évènement, le LDL-C maximal, l’âge de début des statines, la lipoprotéine (a). Les facteurs prédictifs d’évènement CV étaient le sexe (p=0,0004), l’âge de début des statines (p=0,00003), le LDL-c max (p=0,009) et la Lp(a) (p=0,007). En analyse multivariée, l’hérédité n’est pas associée au risque d’évènement CV (risque HP vs HM : OR=0,34, p=0,076. Le sexe, l’âge de début des statines et le taux de Lp(a) restent significativement associés au risque d’évènement CV (OR=0,3, p=0,044 pour les femmes ; OR=1,08, p=0,001 pour un début plus tardif des statines ; OR=6,98, p=0.0096 pour Lp(a)).Conclusion : l’héritabilité n’a pas d’effet statistiquement significatif sur la survenue d’événements CV à l’âge adulte. Cependant, il semblerait exister une tendance à une protection quand la mutation est héritée du père. Cette étude devra être étendue à l’ensemble des patients HF hétérozygotes avec diagnostic génétique du registre REFERCHOL afin d’augmenter la puissance de l’étude et voir si les tendances se confirment.[1] Claudio Napoli, Christopher K Glass, Joseph L Witztum et al, Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. THE LANCET · Vol 354 · October 9, 1999[2] Barker DJ, The origins of the developmental origins theory. J Intern Med. 2007 May;261(5):412