Krzakowski, Maciej

Krzemieniecki, Krzysztof

Litwiniuk, Maria

Potemski, Piotr

Walewski, Jan

Wełnicka-Jaśkiewicz, Marzena

Wysocki, Piotr J

Polish

Jagiellonian Univeristy Repository

234 www.opk.viamedica.plPiotr J. Wysocki1, Piotr Potemski2, Maria Litwiniuk1, Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz3,  Krzysztof Krzemieniecki4, Jan Walewski5, Maciej Krzakowski51Wielkopolskie Centrum Onkologii, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu2Uniwersytet Medyczny w Łodzi3Gdański Uniwersytet Medyczny4Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie5Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Curie-Skłodowskiej w WarszawieDawkowanie chemioterapii  u otyłych chorych. Aktualne stanowisko Komisji Inicjatyw Klinicznych Polskiego Towarzystwa  Onkologii KlinicznejChemotherapy dosing in obese patients. Current position of the Committee  for Clinical Initiatives of the Polish Society of Clinical OncologySTRESZCZENIENadwaga i otyłość stają się istotnym problemem epidemiologicznym. Dotyczy to również chorych na no-wotwory, wśród których coraz częściej obserwuje się osoby z nadwagą (BMI > 25) lub otyłością (BMI > 30) wymagające leczenia systemowego. Dawkowanie większości leków cytostatycznych dostosowywane jest do powierzchni ciała chorego. Często spotykaną praktyką jest jednak ograniczanie maksymalnej dawki chemioterapii do powierzchni 2 m2. W przypadku większości otyłych chorych i licznych chorych z nadwagą, u których powierzchnia ciała przekracza 2 m2, dawka chemioterapii stosowana według ww. ograniczeń jest relatywnie mniejsza niż u chorych z prawidłową masą ciała. Może to w konsekwencji zmniejszyć skuteczność leczenia systemowego i znacząco pogorszyć rokowanie chorych. Niniejszy artykuł przedstawia stanowisko Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (PTOK) oparte na aktualnych rekomendacjach Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) dotyczących stosowania chemioterapii u otyłych chorych. Komisja Inicjatyw Klinicznych PTOK zaleca dawkowanie chemioterapii na podstawie rzeczywistej (wyliczonej przy użyciu wszystkich stosowanych obecnie wzorów matema-tycznych) powierzchni ciała chorego.Słowa kluczowe: otyłość, chemioterapia, dawkowanie, powierzchnia ciała, toksycznośćABSTRACTOverweight and obesity represent an important epidemiological problem. Also among cancer patients the incidence of these metabolic conditions is continuously increasing. The dosage of chemotherapy drugs is usually calculated according to patient’s body surface area (BSA). However, many oncologist consider to use either ideal body weight or adjusted ideal body weight or to cap the BSA at, for example 2.0 m2 rather than use actual body weight to calculate BSA. It leads to inappropriate dosage of cytotoxic drugs in obese or overweight patients whose BSA exceeds 2 m2 that may decrease the efficacy of systemic treatment and worsen patients’ outcomes. The following article reflects the position of Polish Society of Clinical Oncology (PTOK) regarding the recently published guidelines of American Society of Clinical Oncology on appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with cancer. PTOK STANOWISKO EKSPERTÓWOnkologia w Praktyce Klinicznej 2012, tom 8, nr 6, 234–237 Copyright © 2012 Via Medica ISSN 1734–3542 www.opk.viamedica.plAdres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Piotr J. WysockiOddział Chemioterapii, Wielkopolskie Centrum Onkologiiul. Garbary 15, 61–866 Poznańe-mail: pwysocki@ump.edu.pl235Piotr J. Wysocki i wsp., Dawkowanie chemioterapii u otyłych chorychwww.opk.viamedica.plWstępPomimo wprowadzania szeregu nowych leków ukierunkowanych molekularnie podstawową strategią leczenia systemowego nowotworów nadal pozostaje chemioterapia. Skuteczność ustalonych dawek więk-szości leków cytotoksycznych została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją. U dorosłych dawkę leku zwykle dobiera się w stosunku do wyliczonej powierzchni ciała [1]. Dla skuteczności chemioterapii, szczególnie w warunkach leczenia o założeniu rady-kalnym lub uzupełniającym, krytyczne znaczenie ma utrzymanie należnej gęstości i intensywności dawki. Wydłużenie odstępów między kursami chemioterapii czy redukcja dawek leków mogą istotnie wpłynąć na pogorszenie takich parametrów klinicznych, jak czas przeżycia wolnego od choroby czy czas przeżycia cał-kowitego [2, 3]. Z punktu widzenia aktualnej praktyki onkologicznej istotnym problemem staje się kwestia dawkowania leków cytotoksycznych u chorych z nad-wagą/otyłością, u których obliczona powierzchnia ciała przekracza 2 m2. Często stosowaną praktyką w niektó-rych ośrodkach onkologicznych jest wyliczanie dawki chemioterapii u otyłych chorych na podstawie idealnej masy ciała lub arbitralne ograniczanie powierzchni ciała do 2 m2. W badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych wykazano, że około 40% otyłych chorych otrzymywało chemioterapię w dawkach nieodzwiercie-dlających rzeczywistej masy ciała [4]. Niniejszy artykuł stanowi komentarz do opublikowanych w 2012 roku wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO, American Society of Clinical Onco-logy) dotyczących dawkowania chemioterapii u otyłych dorosłych chorych [5] i przedstawia oficjalne stanowi-sko Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w tej sprawie. Nadwaga i otyłośćNadwaga i otyłość stanowią coraz większy problem na świecie. W Stanach Zjednoczonych częstość wystę-powania otyłości osiągnęła już kilka lat temu wartości typowe dla epidemii. U ponad 60% Amerykanów stwier-dza się nieprawidłową masę ciała (nadwagę) — wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) > 25 kg/m2, w tym u 37% otyłość — BMI > 30 [6]. W badaniach przepro-wadzonych w Polsce w latach 2003–2007 wykazano, że 40% mężczyzn i 28% kobiet miało nadwagę (BMI > 25), a otyłość (BMI > 30), odpowiednio, 20% i 24%. Powyższe dane wskazują, że problem otyłości może w podobnym zakresie dotyczyć zarówno polskich, jak i amerykańskich chorych na nowotwory, a znaczenie obu stanów będzie rosło wraz ze zwiększającą się populacją osób z nieprawidłową masą ciała. Rozwój i dynamiczną progresję wielu typów nowotworów częściej obserwuje się u chorych otyłych, co w konsekwencji wpływa rów-nież na gorsze rokowanie w tej grupie pacjentów [7]. Oprócz istotnego wpływu otyłości i towarzyszących jej zaburzeń metabolicznych na agresywną biologię procesu nowotworowego dodatkowym niekorzystnym czynni-kiem prognostycznym u otyłych chorych wydaje się być nieadekwatne dawkowanie chemioterapii.Odpowiednie dawki leków stosowanych w ramach chemioterapii nie wiążą się z podwyższonym ryzykiem toksyczności u otyłych chorychW badaniach obserwacyjnych i retrospektywnych analizach badań klinicznych z losowym doborem chorych nie wykazano, aby chemioterapia stosowana w dawkach wyliczonych na podstawie rzeczywistej masy ciała wiązała się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożąda-nych u otyłych chorych. W badaniu obejmującym otyłych chorych na drob-nokomórkowego raka płuca stosowanie chemioterapii w dawkach należnych wynikających z aktualnej masy nie wiązało się ze wzrostem toksyczności czy gorszym rokowaniem [8]. Leukopenia obserwowana u chorych na raka piersi otrzymujących leczenie uzupełniające z zastosowaniem schematu CMF (cyklofosfamid, me-totreksat, fluorouracyl) była znacznie mniej nasilona u otyłych chorych, a najmniejszy spadek liczby leuko-cytów obserwowano u chorych z najwyższym BMI [9]. Z kolei w badaniu obserwacyjnym obejmującym ponad 9,5 tys. chorych na raka piersi otrzymujących chemio-terapię uzupełniającą według schematu AC (w pełnych dawkach) wykazano, że prawdopodobieństwo wystą-pienia gorączki neutropenicznej wyraźnie malało wraz ze wzrostem wskaźnika BMI [10]. Podobne zależności zaobserwowano w przypadku chorych na raka trzonu macicy, jajnika czy płuca. Wytyczne dotyczące adekwatnego dawkowania chemioterapii dotyczą również pacjentów ze znaczną otyłością (BMI > 35), o ile nie występują u nich dodat-kowe schorzenia ograniczające możliwość zastosowania leków w pełnych dawkach. recommends that full weight-based cytotoxic chemotherapy doses be used to treat obese patients with cancer, particularly when the goal of treatment is cure.Key words: obesity, overweight, cancer, chemotherapy dosing, BSAOnkol. Prak. Klin. 2012; 8, 6: 234–237236ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2012, tom 8, nr 6www.opk.viamedica.plSuboptymalna dawka chemioterapii pogarsza rokowanie u otyłych chorychAnaliza retrospektywna wyników badania CALGB8541 oceniającego skuteczność leczenia uzu-pełniającego według schematu FAC (fluorouracyl, do-ksorubicyna, cyklofosfamid) u chorych na raka piersi wy-kazała, że stosowanie chemioterapii w dawkach < 95% dawki należnej u otyłych chorych wiązało się z wyraźnym zwiększeniem ryzyka nawrotu choroby [11]. W innej analizie retrospektywnej czterech badań z uzupełniającą chemioterapią wykazano, że ryzyko nawrotu i zgonu było wyższe u otyłych chorych z hormononiezależnym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię w dawce < 85% dawki należnej [12].U chorych otyłych w przypadku występowania toksyczności chemioterapii obowiązują standardowe zasady redukcji dawek leków cytotoksycznychStosowanie odmiennych zasad redukcji dawek leków cytotoksycznych w przypadku występowania nasilonych działań niepożądanych u otyłych chorych nie znajduje uzasadnienia na podstawie opublikowanych wyników badań. Nie przeprowadzono dotychczas żadnego bada-nia klinicznego z losowym doborem chorych, w którym stosowano by odmienne zasady redukcji dawki chemio-terapii u otyłych chorych. Wszystkie dostępne wzory służące  do obliczania powierzchni ciała  mogą być stosowane w praktyce klinicznejŻaden z powszechnie stosowanych wzorów mate-matycznych służących do ustalania powierzchni ciała pacjenta nie został opracowany dla chorych otyłych lub ze znaczną otyłością (BMI > 35). W zależności od użytej metody oceny u chorych ze skrajnie wysoką masą ciała różnice w wyliczonej powierzchni ciała mogą przekra-czać 10%, co niewątpliwie może wpłynąć na różnice w ostatecznych dawkach leków cytotoksycznych. Do momentu opracowania oddzielnego wzoru matematycz-nego służącego do wyliczania powierzchni ciała u otyłych chorych w praktyce klinicznej można stosować każdy po-wszechnie akceptowalny wzór matematyczny (Mosteller, DuBois i Dubois, Haycock, Gehan i George, Boyd) [5].PodsumowanieKonstrukcja zdecydowanej większości badań kli-nicznych w onkologii nie pozwalała na uzyskanie wiary-godnych informacji dotyczących rzeczywistego wpływu otyłości na farmakokinetykę ocenianych leków. W wielu badaniach populacje otyłych chorych były znacznie sła-biej reprezentowane niż ma to miejsce w rzeczywistości. Z tego powodu nie dysponujemy danymi świadczącymi o tym, że wyliczanie dawek leków cytotoksycznych u chorych otyłych musi się opierać na innych zasadach niż u chorych z prawidłową masą ciała. Tylko w przypadku pojedynczych leków zaobserwo-wano zależność pomiędzy masą ciała chorego a para-metrami farmakokinetycznymi. W retrospektywnych badaniach bezwzględny klirens cisplatyny czy paklitak-selu był wyraźnie wyższy u otyłych chorych (BMI > 30) w porównaniu z chorymi o prawidłowej masie ciała (BMI ≤ 25) [13]. Takiej zależności nie zaobserwowano jednak w przypadku decetakselu, karboplatyny, iryno-tekanu czy topotekanu [13, 14]. Z kolei w przypadku busulfanu obserwuje się praktycznie liniową zależność pomiędzy powierzchnią ciała a klirensem tego leku [15]. Dostępne dane literaturowe jednoznacznie wskazu-ją, że nie ma obiektywnych przeciwwskazań do stoso-wania chemioterapii w dawkach należnych opartych na aktualnej powierzchni ciała, niezależne od drogi podania czy czasu trwania wlewu. Podsumowując, należy przyjąć, że: (i) farmakoki-netyka niektórych leków cytotoksycznych może być wyraźnie zmieniona u otyłych chorych; (ii) otyłość może potencjalnie wpływać na skuteczność chemioterapii, jednak do tej pory nie potwierdzono takiej zależności w prospektywnych badaniach klinicznych; (iii) empi-ryczna redukcja dawki należnej (np. ograniczanie do powierzchni ciała 2 m2) nie jest uzasadniona żadnymi przesłankami naukowymi. Rekomendacje PTOK 1. U chorych otyłych należy stosować standardowe metody obliczania powierzchni ciała.2. Dawkowanie chemioterapii u otyłych chorych powinno być ustalone na podstawie rzeczywistej powierzchni (masy) ciała.3. Nie należy arbitralnie ograniczać dawki chemiote-rapii tylko ze względu na otyłość. 4. Zasady redukcji dawki chemioterapii u chorych otyłych w przypadku działań niepożądanych po-winny być takie same jak u chorych z prawidłową masą ciała.Piśmiennictwo 1. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P. i wsp. Quantitative compari-son of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother. Rep. 1966; 50: 219–244.2. Budman D.R., Berry D.A., Cirrincione C.T. i wsp. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. The Cancer and Leukemia Group B. J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90: 1205–1211.3. Lepage E., Gisselbrecht C., Haioun C. i wsp. Prognostic sig-nificance of received relative dose intensity in non-Hodgkin’s lymphoma patients: application to LNH-87 protocol. The GELA. (Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte). Ann. Oncol. 1993; 4: 651–656.4. Griggs J.J., Sabel M.S. Obesity and cancer treatment: weighing the evidence. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 4060–4062.237Piotr J. Wysocki i wsp., Dawkowanie chemioterapii u otyłych chorychwww.opk.viamedica.pl5. Griggs J.J., Mangu P.B., Anderson H. i wsp. Appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 1553–1561.6. Wang Y.C., McPherson K., Marsh T. i wsp. Health and economic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK. Lancet 2011; 378: 815–825.7. Calle E.E., Rodriguez C., Walker-Thurmond K., Thun M.J. Over-weight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively stud-ied cohort of U.S. adults. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1625–1638.8. Georgiadis M.S., Steinberg S.M., Hankins L.A. i wsp. Obesity and therapy-related toxicity in patients treated for small-cell lung cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1995; 87: 361–366.9. Poikonen P., Blomqvist C., Joensuu H. Effect of obesity on the leukocyte nadir in women treated with adjuvant cyclophospha-mide, methotrexate, and fluorouracil dosed according to body surface area. Acta Oncol. 2001; 40: 67–71.10. Griggs J.J., Sorbero M.E., Lyman G.H. Undertreatment of obese women receiving breast cancer chemotherapy. Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1267–1273.11. Rosner G.L., Hargis J.B., Hollis D.R. i wsp. Relationship between toxicity and obesity in women receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer: results from cancer and leukemia group B study 8541. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 3000–3008.12. Colleoni M., Li S., Gelber R.D. i wsp. Relation between chemo-therapy dose, oestrogen receptor expression, and body-mass index. Lancet 2005; 366: 1108–1110.13. Sparreboom A., Wolff A.C., Mathijssen R.H. i wsp. Evaluation of alternate size descriptors for dose calculation of anticancer drugs in the obese. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 4707–4713.14. de Jongh F.E., Verweij J., Loos W.J. i wsp. Body-surface area-based dosing does not increase accuracy of predicting cisplatin exposure. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 3733–3739.15. Gibbs J.P., Gooley T., Corneau B. i wsp. The impact of obesity and disease on busulfan oral clearance in adults. Blood 1999; 93: 4436–4440.

Chemotherapy dosing in obese patients : current position of the Committee for Clinical Initiatives of the Polish Society of Clinical Oncology

https://ruj.uj.edu.pl/xmlui/bitstream/handle/item/173090/wysocki_potemski_litwiniuk_welnicka-jaskiewicz_krzemieniecki_walewski_krzakowski_dawkowanie_chemioterapii_u_otylych_chorych_2012.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Chemotherapy dosing in obese patients : current position of the Committee for Clinical Initiatives of the Polish Society of Clinical Oncology

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Jagiellonian Univeristy Repository