4-喹诺酮结构广泛存在于天然产物和药物分子中.本工作以易得的N-芳基-O-炔丙基氨基甲酸酯为原料,CO为羰基源,发展了一种高效、模块化合成4-喹诺酮结构的方法.氨基甲酸酯底物经2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化产生酰胺氮自由基,进而发生自由基串联环化反应得到4-喹诺酮结构.国家自然科学基金(No.21672178)中央高校科研业务费资助~

徐海超

熊鹏

钱向阳

Acta Chimica Sinica

Xiamen University Institutional Repository

研究通讯 Communication    * E-mail: haichao.xu@xmu.edu.cn Received May 25, 2019; published July 1, 2019. Supporting information for this article is available free of charge via the Internet at http://sioc-journal.cn. Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21672178) and Fundamental Research Funds for the Central Universities. 项目受国家自然科学基金(No. 21672178)和中央高校科研业务费资助.   Acta Chim. Sinica 2019, 77, 879—883 © 2019 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences http://sioc-journal.cn   879 化 学 学 报  ACTA CHIMICA SINICA  通过自由基串联环化反应合成 4-喹诺酮类化合物 钱向阳    熊鹏    徐海超* (厦门大学化学化工学院  厦门 361005) 摘要  4-喹诺酮结构广泛存在于天然产物和药物分子中. 本工作以易得的 N-芳基-O-炔丙基氨基甲酸酯为原料, CO 为羰基源, 发展了一种高效、模块化合成 4-喹诺酮结构的方法. 氨基甲酸酯底物经 2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化产生酰胺氮自由基, 进而发生自由基串联环化反应得到 4-喹诺酮结构. 关键词  自由基; 环化; 4-喹诺酮; 氧化  Modular Synthesis of Functionalized 4-Quinolones via a Radical Cyclization Cascade Reaction Qian, Xiangyang    Xiong, Peng    Xu, Hai-Chao* (College of Chemistry and Chemical Engineering, Xiamen University, Xiamen 361005) Abstract  4-Quinolones are structural motifs prevalent in natural products and biologically active compounds. However, it remains challenging to synthesize 4-quinolones that bears diverse substituents at 2- and 3-positions. Herein we report an effi-cient and modular method for the synthesis of 4-quinolones from easily available N-aryl-O-propargyl carbamates and CO. The reactions employ 2-iodoxybenzoic acid (IBX) as an oxidant to oxidize the N-H group of the carbamate to generate an amide radical, which undergoes radical cyclization cascade with CO to afford the 4-quinolone product. The reactions provide speedy access to a series of 2,3-disubstituted 4-quinolones by varying the substituents of the carbamate substrate. Late stage functionalization employing Ni-catalysis allows the conversion of an OMe group on the 4-quinonone benzene ring to alkyl substituents, further increasing the diversity of the 4-quinone product. The synthetic potential is further demonstrated by run-ning the synthesis on gram scale and by preparation of an enantiomerically enriched 4-quinolone product. The typical proce-dure is detailed as follows: A magnetic stirring bar, the carbamate substrate (0.25 mmol), IBX (1.0 mmol), and anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO, 10 mL) were placed in a 50 mL stainless steel autoclave. The autoclave was sealed, vacuumed and purged five times with CO, and finally pressurized with 10 MPa of CO. The reaction vessel was heated at 90 ℃ for 12 h and then cooled to r.t.. Excess CO was released in a fume hood. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and 5% NaHCO3 (15 mL). The phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL×2). The combined organic solution was washed with 5% NaHCO3 (20 mL) and brine (20 mL). The organic solution was dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed through silica gel eluting with ethyl acetate/hexanes to give the desired product. Keywords  radical; cyclization; 4-quinolone; oxidation    1  引言 4-喹诺酮结构广泛存在于天然产物和药物中. 比如莫西沙星(Moxifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)等抗菌药[1]及具有抗疟疾前景的化合物ELQ-300[2]都含有 4-喹诺酮核心结构(图 1). 传统合成方法需使用苛刻的反应条件, 在 C(2)和 C(3)位置也很难进行官能团化 , 尤其无法引入手性基团 . 比如Conrad-Limpach[3]和 Gould-Jacobs[4]合成方法需要在高温(＞200 ℃)或者强酸条件下通过芳胺和 1,3-二羰基化合物的缩合来构建核心环. 因此发展更加高效、灵活的合成 4-喹诺酮结构方法很有必要[5].  图 1  部分具有生物活性的 4-喹诺酮类化合物 Figure 1  Selected bioactive 4-quinolones DOI: 10.6023/A19050193  化 学 学 报 研究通讯   880   http://sioc-journal.cn © 2019 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences Acta Chim. Sinica 2019, 77, 879—883 自由基串联环化反应可以从相对简单的前体快速构建目标产物 , 是合成复杂多环结构的有效方法 [6]. 2015 年, Nevado[7]开发了自由基加成重排反应产生酰胺氮自由基的方法, 利用自由基串联环化反应合成了吲哚结构(图 2a). 我们发展了电化学氧化酰胺 N—H 键形成氮自由基的方法, 并通过其串联环化反应发展了合成多种氮杂环的方法[8], 其中包括吲哚类化合物(图 2b)[8a]. 在本文中我们以 CO 为羰基源, 通过自由基串联环化反应实现了 4-喹诺酮类化合物的高效合成(图 2c).  NOOR3OR2O ONR3R2R1R1O ONHR3R2R1 IBX(c) This workNNORNNRONHNORelectrolysisOC(b) Our previous work [Ref. 8a]XDMSONOMeArNArMeOXXNOMeSOOArXX = CF3, SCF3, P(O)Ph2, N3(a) Nevado's work [Ref. 7][O] 图 2  酰胺氮自由基介导的串联反应 Figure 2  Amidyl radical-mediated cascade reactions 2  结果与讨论 我们选用了炔丙基氨基甲酸酯类底物 1a 对成环反应条件进行了优化(表 1). Nicolaou 等[9]报道了 IBX(2-碘酰基苯甲酸)与 THF 络合物氧化 N-芳基酰胺 N—H 键产生酰胺氮自由基的方法. 为了避免四氢呋喃(THF)对自由基中间体的淬灭, 我们选用二甲基亚砜(DMSO)为溶剂. 当使用 4 equiv. IBX 作为氧化剂, 化合物 1a 在 10 MPa CO 气氛下 90 ℃反应 12 h 以 96%的产率得到目标化合物 2a (Entry 1, 表 1). 由于 IBX 可氧化 DMSO, 因此需使用过量 IBX以保障高转化率. 使用其他高价碘试剂比如 Dess-Martin 试剂、PhI(OAc)2和 I2O5作氧化剂时无法得到预期产物或产率显著降低(Entries 2～4). 当采用 MeCN、DMF 或者 DMSO/THF (V∶V＝1∶10)作溶剂时, 收率也相对较差(Entries 5～7). 控制实验表明, 反应需要在高压 CO 气氛中进行, 在常压 CO 条件下无法得到产物(Entry 8). 在最优条件下反应可放大到克级规模(Entry 9). 表 1  反应条件优化 Table 1  Optimization of reaction conditions  Entry Deviation from the standard conditions Yield b/% 1 none 96 2 PhI(OAc)2 as oxidant  0 (79) 3 I2O5 as oxidant  0 4 DMP as oxidant 17 (28) 5 MeCN as solvent 20 (63) 6 DMF as solvent 0 (88) 7 DMSO/THF (1∶10) as solvent 51 (25) 8 CO (balloon) 0 (39) 9 1.0 gram of 1a 80 a Reaction conditions: 1a (0.25 mmol), IBX (0.1 mmol), DMSO (10 mL), 90 ℃, 12 h. b Isolated yield, recovered 1a in parenthesis. 我们分别从炔丙位取代基、N-苯环不同电子效应、炔烃取代基等方面对底物的适用范围进行了研究(表 2). 在炔丙位引入具有不同位阻基团时发现, 甲基(2b)反应效率很高, 叔丁基(2c)、苯基(2d)相对较低. 我们尝试了炔烃上带有不同取代基团的底物, 发现炔烃芳环取代基不论为给电子基团甲氧基(2f)、苯氧基(2g), 甲基(2h)还是吸电子基团氰基(2e)、氟原子(2i)、溴原子(2j)均能取得良好的反应效果 .  当炔烃取代基为苯硫基(2k)、三甲基硅基(2l)、1-环己烯基(2m)时, 也能以较好的产率得到目标产物. 然而 N-苯环的电性对反应效率影响很大. 该苯环对位为给电子基团的甲氧基(2a～2m)、苄氧基(2p)、苯氧基(2q)时反应效果较好, 而当对   化 学 学 报 研究通讯     Acta Chim. Sinica 2019, 77, 879—883 © 2019 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences http://sioc-journal.cn    881 表 2  底物拓展 Table 2  Substrate scope NOOR3OR2R1O ONHR3R2R1IBX (4 equiv.)CO (10 MPa)standard conditionsa1 2 (yield)bDMSO, 90 °C, 12 h NOOPhOMeOR NOOOiPrMeO2f, R = 4-OMe-C6H4 (85%)2g, R = 4'-(p-CF3O-PhO) (64%)2h, R = 4-Me-C6H4 (80%)2i, R = 3-F-C6H4 (73%)2j, R = 4-Br-C6H4 (77%)NOOPhOiPrBnONOOPhOiPrFMeONOOPhOiPrR2n, R = F (52%) c2o, R = Cl (48%) cRNOOSPhOiPrMeONOOSiMe3OMeONOOOiPrMeO2b, R = Me (86%)2c, R = tBu (52%)2d, R = Ph (43%) NOOOMeOCN2e,74%2k, 62% 2l, 80% 2m, 70%2p, 82%NOOPhOiPrPhO2q, 81% 2r + 2r' (1:1, 79%)NOOPhOiPrFMeO+a Reaction conditions: 1 (0.25 mmol), IBX (1.0 mmol), DMSO (10 mL), 90 ℃, 12 h. b Isolated yield. c More IBX (1.0 mmol) was added after 12 h and reaction was continued for another 6 h.位为氟(2n)、氯原子(2o)取代时, 底物氧化电势升高, IBX则易与溶剂DMSO反应导致效率明显降低, 需要补加额外 4 equiv. IBX 并延长反应时间才能实现底物的完全转化. 含间位取代基的多取代苯环底物以较好的产率得到产物, 但区域异构体 2r/2r'比例接近 1∶1. 底物 3 在最优反应条件下并未得到预期产物 4, 而是以 62%产率得到了吲哚 5 (Eq. 1)[8a]. NHNMeOOMePh NNMeOOPhOMe34, 0%NNOPhMeO5, 62%IBX (4 equiv.)CO (10 MPa)DMSO, 90 °C(1) 为了展现合成方法的潜在应用价值, 我们合成了(＋)-2a 和 12 (图 3). 在已知反应条件下炔酮 6 可经两步反应高效转化为氨基甲酸酯底物(＋)-1a[10]. 该底物在标准反应条件下发生环化反应得到了(＋)-2a, 反应过程中未发生消旋. (＋)-2a 发生水解反应得到化合物 8. 利用 Chatani 小组和 Rueping 小组发展的 Ni 催化反应条件可将 8 中甲氧基转化为 TMSCH2(9)和 tBuCH2(10)基   团[11], 这些转化反应过程中也没有发生消旋. 此外, 我们将苄氧基取代的产物 2p 在 Pd/C 条件下脱除苄基, 与三氟甲磺酸酐反应得到化合物 12. 化合物 12 中的 TfO基团可作为进一步转化的反应位点. 根据实验结果和文献报道, 我们推测的反应机理如图 4 所示. 化合物 1a 在 DMSO 中被 IBX 氧化形成酰胺氮自由基中间体 A[9], 其发生 5-exo-dig 环化得到烯基自由基 B. 该烯基自由基与 N-苯环发生分子内加成反应能垒高[8a,8e,8f], 因此烯基自由基从位阻较小一侧与 CO 反应得到羰基自由基 C. 而底物 3 发生 6-exo-dig 环化后得到的相应烯基自由基比 B 更易发生分子内环化, 因此得到吲哚产物 5[8a]. C 经 D 和 E 发生快速异构得到 F[12]. F发生环化和氧化芳构化得到最终产物 2a.  3  结论 我们以 CO 为羰基源, 发展了一种通过自由基串联环化反应合成 4-喹诺酮结构的新方法. 该方法从简单易得原料出发, 通过自由基串联环化反应一步构筑两个环, 可在 4-喹诺酮结构的 C(2)、C(3)以及苯环上引入多   化 学 学 报 研究通讯   882   http://sioc-journal.cn © 2019 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences Acta Chim. Sinica 2019, 77, 879—883  Reaction conditions: (a) Ru[(S,S)-TsDPEN(mesitylene)]; (b) 4-MeOPhNCO, Et3N, CH2Cl2; (c) IBX (4 equiv.), DMSO, 90 ℃; (d) K2CO3, EtOH; (e) Ni(OAc)2, TMSCH2MgCl, toluene, 80 ℃; (f) Ni(OAC)2, tBuCH2MgBr, toluene, 80 ℃; (g) Pd/C, H2; (h) Tf2O. 图 3  不对称合成 4-喹诺酮(＋)-2a 及产物转化 Figure 3  Enantioselective synthesis of 4-quinolone (＋)-2a and product transformations NOOPhOMeOO ONHPhMeOIBXO ONPhMeONOOPhMeONOOPhONOOPhOMeOMeOH2aoxidation1aiPr iPriPriPriPriPrA BCFNOOPhMeOiPrONOOPhMeOiPrOGoxidativerearomatizationNOOPhOMeOiPrDECO 图 4  可能的机理 Figure 4  Proposed mechanism种基团. 该方法的缺点包括需使用过量高价碘试剂和高压条件. 课题组前期发展了系列电化学促进的氮自由基串联环化反应[8], 该类反应无需使用氧化试剂, 但由于缺乏高压电解装置, 目前无法通过电氧化促进上述串联环化反应合成 4-喹诺酮结构. 4  实验部分 将底物(0.25 mmol, 1.0 equiv.), IBX (1.0 mmol, 4.0 equiv.), 无水 DMSO (10 mL)加入 50 mL 不锈钢高压釜中, 放入磁力搅拌子, 将高压釜拧紧. 抽真空, 通入 CO 化 学 学 报 研究通讯     Acta Chim. Sinica 2019, 77, 879—883 © 2019 Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences http://sioc-journal.cn    883 气体, 重复置换气体 5 次, 最后使体系 CO 压力充至 10 MPa, 在 90 ℃油浴中反应 12 h. 自然冷却至室温, 在通风橱中将过量的 CO 经减压阀缓慢泄放. 反应液用 20 mL乙酸乙酯稀释, 加入 15 mL浓度 5%的碳酸氢钠水溶液. 水相用 20 mL 乙酸乙酯萃取 2 次, 合并有机相, 分别用 20 mL 浓度 5%碳酸氢钠、20 mL 饱和食盐水洗涤. 有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩. 粗品使用乙酸乙酯/正己烷洗脱体系进行柱层析, 得到目标产物. References [1] (a) Mitscher, L. A. Chem. Rev. 2005, 105, 559; (b) Zhanel, G. G.; Ennis K.; Vercaigne, L.; Walkty, A.; Gin, A. S.; Embil, J.; Smith, H.; Hoban1, D. J. Drugs 2002, 62, 13. [2] (a) Nilsen, A.; Miley, G. P.; Forquer, I. P.; Mather, M. W.; Katneni, K.; Li, Y.; Pou, S.; Pershing, A. M.; Stickles, A. M.; Ryan, E.; Kelly, J. X.; Doggett, J. S.; White, K. L.; Hinrichs, D. J.; Winter, R. W.; Charman, S. A.; Zakharov, L. N.; Bathurst, I.; Burrows, J. N.; Vaidya, A. B.; Riscoe, M. K. J. Med. Chem. 2014, 57, 3818; (b) Nil-sen, A.; LaCrue, A. N.; White, K. L.; Forquer, I. P.; Cross, R. M.; Marfurt, J.; Mather, M. 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通过自由基串联环化反应合成4-喹诺酮类化合物

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