Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2019.Tese (doutorado)—Université de Paris, École doctorale MTCI – Médicament – Toxicologie – Chimie – Imageries ED563, Laboratoire Physiopathologie Orale Moléculaire INSERM UMR_S1138
2019.Observações relativas a patologias osteopetróticas mostraram que os achados oro-dentais mais frequentes em pacientes consistiam em osteomielite dos maxilares, defeitos de erupção e anomalias dentárias. Essas observações levantaram a questão da origem de tais variações no fenótipo dento-alveolar associado à osteopetrose, além de apenas uma função osteoclástica defeituosa. O objetivo deste projeto foi avaliar a importância do impacto das inativações da via de sinalização RANKL/RANK/OPG/LGR4 e seus efeitos no crescimento ósseo craniofacial, no desenvolvimento dental e na erupção. Optamos por trabalhar com modelos de osteopetrose em camundongos correspondentes a inativações permanentes e transitórias da proteína mestre da osteoclastogênese, RANKL. A série de experimentos realizados em um contexto osteopetrótico de inativação permanente do RANKL permitiu afirmar que o RANKL solúvel da mãe é capaz de atravessar a barreira placentária e, portanto, pode participar do desenvolvimento do esqueleto craniofacial, principalmente por suas implicações na comunicação célula-célula e controle da diferenciação dos osteoclastos. Durante o desenvolvimento posterior do dente, os camundongos Rankl knock out mostraram importantes alterações nas raízes. Nossas análises comparativas das conseqüências dento-alveolares das inativações transitórias e permanentes do RANKL permitiram demonstrar que, além da osteoclastogênese defeituosa, as perturbações das comunicações célula-célula estão presentes com uma gravidade gradual em relação à penetrância da inativação de RANKL em termos de intensidade e tempo. Nossos resultados obtidos em modelos de camundongos demonstraram que erupções molares defeituosas, mais especificamente retenções dos molares, fazem parte da alteração geral do crescimento craniofacial. Os achados clínicos, evidenciaram que as retenções primárias de erupção estão associadas a um fenótipo craniofacial específico. Esse estudo sugere que dentes retidos em pacientes podem ser conseqüências de perturbações espaço-temporais da sinalização RANKL por atores exógenos que ainda precisam ser caracterizados.Observations relative to osteopetrotic pathologies, showed that the most common oro-dental
features in patients with osteopetrosis include osteomyelitis of the jaws, eruption defects and
dental anomalies. These observations have raised the question of the origin of such variations
in the dento-alveolar phenotype associated to osteopetrosis other than just a defective
osteoclastic function. The aim of this project was to assess the importance of the impact of
RANKL/RANK/OPG/LGR4 signaling pathway invalidations and its effects on the craniofacial
bone growth, the dental development and eruption. We have chosen to work with osteopetrosis
models in mouse corresponding to permanent and transient invalidations of the master protein
of the osteoclastogenesis, RANKL. The series of experiments performed in an osteopetrotic
context of permanent invalidation of RANKL enabled to state that the maternal soluble RANKL
is able to cross the placenta barrier and so may participate in the development of the craniofacial
skeleton, mostly through its implications in cell-to-cell communications and the osteoclast
differentiation control. During tooth later development, the Rankl null mutant mice showed
important root alterations. Our comparative analyses of the dento-alveolar consequences of
transient and permanent invalidations of RANKL has enabled to demonstrate that in addition
to the defective osteoclastogenesis, perturbations of the cell-to-cell communications are present
with a gradual severity in relation with the penetrance of the RANKL invalidation in terms of
intensity and timing. Our results obtained in mouse models demonstrated that defective molar
eruptions, more specifically molar retentions, are part of general craniofacial growth alteration.
This was confirmed by our clinical data evidencing that primary eruption retentions are
associated with a particular craniofacial phenotype. This study suggests that any retained teeth
in patients could be the consequence of spatio-temporal perturbations of the RANKL signaling
by exogenous actors that remain to be characterized.Les observations relatives aux pathologies ostéopétrotiques ont montré que les résultats bucco-
dentaires les plus fréquents chez les patients consistaient en une ostéomyélite des mâchoires,
des anomalies d'éruption et des anomalies dentaires. Ces observations ont soulevé la question
de l'origine de tels défauts du phénotype dento-alvéolaire associés à l'ostéopétrose, en plus
d’une fonction ostéoclastique défectueuse. L’objectif de ce projet était d’évaluer l’importance
de l’impact des invalidations de la voie de signalisation RANKL/RANK/OPG /LGR4 et ses
effets sur la croissance osseuse crâniofaciale, le développement dentaire et l’éruption. Nous
avons choisi de travailler avec différents modèles d'ostéopétrose chez la souris correspondant à
des invalidations permanentes et transitoires d’un facteur maître de l'ostéoclastogenèse,
RANKL. L’ensemble des expériences effectuées dans un contexte ostéopétrotique
d’invalidation permanente de RANKL a permis d’affirmer que le RANKL maternelle soluble
est capable de franchir la barrière placentaire. Il peut donc participer au développement du
squelette crâniofacial, principalement par ses implications dans des communications cellulaires
et le contrôle de la différenciation des ostéoclastes. Au cours du développement ultérieur des
dents, les souris mutantes pour Rankl présentaient des altérations importantes des racines. Nos
analyses comparatives des conséquences dento-alvéolaires des invalidations transitoires et
permanentes de RANKL ont permis de démontrer qu'outre l'ostéoclastogenèse défectueuse, des
perturbations des communications cellulaires sont présentes avec une sévérité progressive en
relation avec la pénétrance de l’invalidation RANKL en termes d'intensité et de fenêtre
temporelle. Nos résultats obtenus sur des modèles murins invalidés pour Rankl ont démontré
que les éruptions molaires défectueuses, plus particulièrement les rétentions primaires molaires,
font partie de l'altération générale de la croissance crâniofaciale. Ceci a été confirmé par nos
données cliniques démontrant que les rétentions d'éruptions primaires sont associées à un
phénotype crâniofacial particulier. Cette étude suggère que toutes les dents incluses chez les
patients pourraient être la conséquence de perturbations spatio-temporelles de la signalisation
RANKL par des acteurs exogènes qui restent à caractériser