Analogues radiomarqués de la bombésine pour améliorer le diagnostic du cancer de la prostate par imagerie TEP

Abstract

Le récepteur du peptide de libération de la gastrine (GRPR) est un récepteur couplé aux protéines G. Ce récepteur est fortement exprimé dans le cancer de la prostate, il est ainsi un biomarqueur potentiel pour ce cancer. La bombésine est un peptide de 14 acides aminés qui se lie avec une forte affinité au GRPR. Les analogues radio-marqués de la bombésine ont été utilisés intensivement pour cibler ce récepteur. Le radio-marquage de la bombésine avec des isotopes métalliques, tel que le 64Cu, nécessite l'utilisation d’un chélateur bi-fonctionnel et d’un intermédiaire entre le chélateur et le peptide. Ces deux composants sont nécessaires pour maintenir l’activité de la bombésine. Cette thèse a pour objectif le développement des sondes peptidiques radio-marquées, analogues de la bombésine. Ces sondes seront utilisées pour la TEP des cancers exprimant les GRPRs, notamment le cancer de la prostate. Dans cette thèse, nous avons utilisé un analogue de (l'antagoniste) la bombésine qui s’appelle RM26. Pour améliorer les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques de ce peptide, nous avons testé plusieurs chélateurs et intermédiaires. Cette thèse hybride est divisée en plusieurs parties. Nous avons consacré l’introduction à la présentation du contexte scientifique, des principaux biomarqueurs et traceurs TEP impliqués dans le cancer de la prostate et finalement nous avons récapitulé les développements que les radio-traceurs de la bombésine, les espaceurs et les nouveaux chélateurs ont reconnu au cours des dernières années. Le premier chapitre (article 1) se concentre sur l'étude des espaceurs (LK) portant des charges di-cationiques et di-anioniques ainsi que leur impact sur les paramètres pharmacocinétiques des analogues de type [64Cu]-NOTA-LK-RM26. Récemment, notre groupe a développé un chélateur bi-fonctionnel (DOTHA2) portant des bras acides hydroxamates permettant une complexation plus rapide, plus efficace et plus forte au 64Cu. Dans le second chapitre (article 2), nous décrivons l'évaluation d'un nouvel antagoniste au GRPR, le 64Cu-DOTHA2-PEG-RM26, pour visualiser les tumeurs prostatiques par imagerie TEP. Dans les deux études précédentes, le [64Cu]-NOTA-PEG-RM26 a été utilisé comme composé de référence car le complexe 64Cu-NOTA possède une forte stabilité in vivo et une captation non spécifique globale très faible. Les résultats des études in vitro et in vivo, du complexe DOTHA2-APCA-RM26 radio-marqué au 64Cu, sont présentés dans le troisième chapitre (en format traditionnel). Enfin, une discussion générale et les conclusions finales de la thèse sont présentées