Modulation de l'activité cytotoxique des macrophages et des lymphocytes NK pulmonaires par le PAF et le LTB4

Abstract

Le poumon de par sa fonction et sa localisation représente un environnement propice à l'élaboration de processus inflammatoires et/ou immunitaires. Lors de tels phénomènes, la production et le relâchement de nombreux médiateurs protéiques et lipidiques entraînent plusieurs modifications sur les fonctions immunes des différentes populations cellulaires environnantes. A cet effet, le présent travail portait principalement sur l'étude de la modulation de l'activité NK (natural killer) pulmonaire, chez le rat, par le facteur activateur des plaquettes (PAF) et les mécanismes sous-jacents qui conduisent à cette régulation. Les résultats démontrent que le PAF stimule l'activité NK en agissant directement sur les grands lymphocytes granulaires (LGL), probablement via des récepteurs spécifiques, comme le suggère l'emploi d'antagonistes de récepteurs du PAF et son analogue inactif le lyso-PAF. Dans ce modèle d'étude, l'effet du PAF s'exercerait indépendamment des protéines Gi et Gs, mais impliquerait l'action de la protéine kinase C. De plus, l'étude de la cinétique d'action du PAF démontre que les cellules effectrices peuvent être stimulées dans un court laps de temps (<1h) ou encore après une exposition prolongée (18h) au PAF. Les leucotriènes, dont le LTB4, pourraient également être impliqués dans le processus de stimulation de l'activité NK des LGL pulmonaires. Le LTB4 exogène agit directement sur ces cellules en stimulant leur activité cytotoxique et la participation de leucotriènes endogènes a aussi été proposée par une inhibition de la voie de la 5-lipoxygénase. Notre travail a également porté sur l'étude des effets du PAF et du LTB4 sur la production de cytokines par des macrophages alvéolaires (MA), intertitiels (Ml) et de la rate (MR). Le PAF stimule à la fois la production du facteur de nécrose des tumeurs (TNF) et de l'interleukine 6 (IL-6) par les MA et les Ml alors que les MR ne produisent que de l’IL-6. Toutefois bien qu'une stimulation au LTB4 occasionne le relâchement de TNF par les trois populations de macrophages, seuls les Ml et les MR produisent de l’IL-6 sous ces conditions. L'action cytotoxique des MA et des Ml est augmentée lorsque ces cellules sont mises en présence de PAF ou de LTB4 pour un court laps de temps (1h). Des essais de coculture cellulaire ont permis de mettre en évidence une modulation positive de l'activité NK par la présence de macrophages, lorsque ces derniers sont traités de façon à empêcher leur production de prostaglandines. Globalement ces observations procurent des informations additionnelles sur le mécanisme d'action du PAF sur les LGL pulmonaires. De plus ces observations permettent d'attribuer au PAF et au LTB4 une contribution importante au niveau de la régulation de la réponse immune et aux réactions inflammatoires au sein du poumon