Modulation par le PAF de la production d'interleukine-6 et du facteur de nécrose des tumeurs dans les macrophages alvélaires

Abstract

Les résultats de cette étude démontrent que le facteur activateur des plaquettes (PAF), un puissant médiateur des réactions inflammatoires peut stimuler les macrophages alvéolaires (MA) de rat à produire de l'interleukine-6 (IL-6) et le facteur de nécrose des tumeurs (TNF). Le processus d'activation nécessite la costimulation avec des produits bactériens, tel le muramyl dipeptide (MDP) ou le lipopolysaccharide (LPS). Comme le suggère l'emploi d'antagonistes de récepteurs et d'analogues inactifs, le PAF agirait de façon spécifique sur ces cellules. Un prétraitement des MA avec des inhibiteurs de la voie de la 5-lipoxygénase (5-LOX) ou de la cyclooxygénase (COX) bloque la production d'IL-6 induite par le PAF, suggérant que ce processus d'activation implique des métabolites endogènes de ces deux voies métaboliques. Sous ces mêmes conditions de culture, les MA stimulés avec le PAF voient leur production de TNF partiellement bloquée par des inhibiteurs de la voie de la 5-LOX. Par ailleurs, une inhibition de la voie de la COX se traduit par une potentiation de la production de cette cytokine. Le PAF induit également la libération des eicosanoïdes LTB4 et PGE2. Ces eicosanoïdes ont eux-mêmes le pouvoir de moduler de façon différente la synthèse d'IL-6 et de TNF. Du point de vue moléculaire, le PAF ne semble augmenter que faiblement l'accumulation en ARNm de ces cytokines, suggérant ainsi que son mécanisme d'action impliquerait plutôt un effet post-transcriptionnel. Finalement, le PAF induirait une accumulation en ARNm de la COX inductible, mais n'affecterait pas les messagers des protéines 5-LOX et FLAP. Globalement, ces observations suggèrent que des métabolites endogènes des voies de la 5-LOX et de la COX induits par le PAF entraînent une régulation différentielle de la production des cytokines IL-6 et TNF. Le PAF pourrait ainsi induire à la fois des boucles de rétrocontrôle positif et négatif lors de son interaction avec les macrophages. Ces travaux mettent donc en évidence le potentiel régulateur du PAF lors de réactions inflammatoires au niveau du poumon et fournissent de nouveaux indices concernant les mécanismes impliqués dans le processus de l'inflammation