Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès par le cancer en Amérique du Nord. Il
a été démontré que l’intégrine α6β4 est surexprimée dans les tumeurs primaires colorectales
et qu’elle a un rôle protumoral. Toutefois, deux variants d’épissage alternatif existe pour la
sous-unité intégrine α6 soit, α6A et α6B. Ils possèdent des domaines cytoplasmiques
différents laissant croire qu’ils ont également des fonctions différentes. De plus, dans le
cancer colorectal humain, une augmentation du ratio des variants α6A/α6B est observée,
suggérant ainsi que le variant α6A participerait à la fonction protumorale de l’intégrine
α6β4. Toutefois, le rôle précis du variant α6A et sa régulation dans le cancer colorectal
humain demeurent inconnus. Les travaux de recherche de cette thèse visent à identifier le
rôle du variant α6A dans la carcinogenèse colorectale humaine, en plus de comprendre la
régulation de son expression. Dans un premier temps, mes expériences ont confirmé qu’une
augmentation du variant α6A est responsable de la surexpression de la sous-unité α6
observée dans le cancer colorectal humain. L’abolition spécifique de ce variant par shARN
dans les cellules cancéreuses colorectales humaines a entrainée un ralentissement de la
prolifération cellulaire, démontré par les expériences de croissance cellulaire et
d’incorporation de BrdU. De plus, cette réduction de la prolifération cellulaire est
accompagnée d’une répression importante de la voie Wnt/β-caténine, visualisée par la
baisse de la β-caténine active, de sa localisation nucléaire et de son activité
transcriptionnelle. La suppression du variant α6A dans les cellules cancéreuses colorectales
humaines diminue leur capacité à développer des tumeurs en xénogreffe. Les analyses
supplémentaires du mécanisme ont permis de constater que le variant α6A régule la voie
Wnt/β-caténine par la dégradation autophagique de la protéine DVL2. De plus, la protéine
PRICKLE1, un important médiateur de l’ubiquitination et la dégradation de DVL2, est
augmentée par la suppression du variant α6A. Par ailleurs, une forte corrélation positive
entre l’expression du variant α6A et MYC a été observée in vitro et in vivo. Mes travaux
ont révélé que MYC contrôle l’expression du promoteur de la sous-unité α6 et qu’il
favorise l’épissage de l’exon 25. Conséquemment, MYC régulerait l’expression du variant
α6A par les facteurs d’épissage ESRP2 et HNRNPA2B1. Ces découvertes démontrent le
potentiel de l’utilisation du variant α6A et de son mécanisme comme cible thérapeutique et
outil diagnostique
