Integrin [alpha]6A[béta]4 in colon cancer

Abstract

Les niveaux d'expression de l'intégrine a.6P4 sont reconnus pour être élevés dans un certain nombre de cancers humains. Dans ce contexte pathologique, cette intégrine exerce un rôle stimulateur à plusieurs niveaux de la progression tumorale, tels la promotion de l'invasion et l'activation de voies de signalisation intracellulaires associées à la prolifération et la survie cellulaire. Dans ce travail, les niveaux d'expression de la sous-unité intégrine P4 dans des adénocarcinomes de colon humain ont été évalués par quantification de l' ARN messager, en comparaison avec les niveaux d'expression de P4 dans les régions saines du colon de chaque patient. Non seulement le messager encodant f34 se trouve surexprimé dans les tissus cancéreux, mais les niveaux d'expression de P4 corrèlent aussi avec l'expression du facteur de transcription oncogénique MYC. Cette corrélation suggère une importance fonctionnelle pour les niveaux d'expression de la sous-unité P4 compte tenu que la surexpression de MYC dans une lignée cellulaire de cancer du colon stimule l'activité transcriptionnelle d'une variété de constructions du promoteur de p4. Le pré-ARNm de la sous unité intégrine a.6 subit un épissage alternatif conduisant à deux variants différents, soit a6A et a6B. Ceux-ci diffèrent par leurs domaines intracellulaires et leurs propriétés biochimiques. Afin de caractériser le profil d'expression de l'intégrine a6p4 dans les cancers du colon, les niveaux totaux d'expression de a.6 ainsi que ceux des deux variants d'épissage alternatif furent étudiés. Tout comme dans le cas de la sous-unité p4, les niveaux totaux de a.6 sont augmentés dans les cas de cancers comparativement aux marges de résection correspondantes. De manière intéressante, une altération dans les ratios d'expression des deux variants de a.6 a été remarquée dans 81 % des cancers étudiés. Ainsi, ces ratios passent d'une expression prédominante de a6B dans les marges de résection saines, à une expression prédominante de a6A dans les adénocarcinomes primaires. Une telle expression différentielle des deux variants d'épissage alternatif est aussi retrouvée dans l'intestin grêle humain normal. En effet, les cellules cryptales prolifératives expriment le variant a6A, tandis que le compartiment différencié de l'axe crypte-villosité exprime plutôt le variant a6B. L'importance fonctionnelle de ces observations est confirmée par la surexpression des deux variants de a.6, conduisant à une activation différentielle des complexes transcriptionnels P-caténine!fCF4 et MYC, lesquels sont des joueurs importants dans la prolifération des cellules intestinales et la formation des adénocarcinomes