Algorithmical procedure within a logical system to generate DNA chains through a formal rule up to the generation of a STOP codon's signal. Work developped under the direction of the Mexican Professor Hugo Padilla Chacón

Chacón, Hugo Padilla

Garduño-Soto, Gabriel

Spanish

PhilPapers

GENERADOR DE GENES (GENGEN) GABRIEL GARDUÑO SOTO Y HUGO PADILLA CHACÓNDIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO DE LAFACULTAD DE FILOSOFÍA Y LETRAS UNAM.MÉXICOIntroducciónEn el seno de la biología moderna permanece, casi intacto, un núcleo de problemas fundamentales, a los cualesno se les ha encontrado una cabal solución. Problemas tan elementales como la definición misma del ser vivo, ladilucidación de complejas relaciones metabólicas, el mecanismo de acción de la autocatálisis del ARN; elproblema del origen de la vida y de la evolución molecular abiótica son tan sólo algunos de los problemas quemantienen ocupados a los pensadores biológicos de este siglo.Actualmente se han elaborado esquemas cognoscitivos provenientes de distintos horizontes epistemológicospara aproximarse conceptualmente hacia la solución de dichos problemas, pues la envergadura de éstos haexigido a la disciplina biológica un replanteamiento de sus presupuestos más básicos —ya sean de naturalezaontológica, lógica o metodológica—, tal como aconteciera previamente con la ciencia física, a principios del siglo.Y al igual que en la física, hoy en día en la biología, el cultivo de las disciplinas y técnicas computacionalesocupa un lugar destacado como adyuvante de este colosal esfuerzo que despliega el hombre como especie porallanar el camino hacia la comprensión del mundo viviente.En este marco de circunstancias, vemos cómo diversas visiones científicas —estocásticas o deterministas—encuentran en la computación la herramienta de trabajo sin la cual, no sería posible, ni siquiera aventurarhipótesis que para poder ser planteadas y exploradas, requieren de una gran cantidad de cálculos en tiemposfinitos y accesibles.Uno de estos casos es el que nos proponemos tratar en esta reunión. A saber: el problema que representanuestra actual incapacidad para explicar la organización secuencial de las bases púricas (Adenina y Guanina) ypirimídicas (Citosina, Timina -Uracil en ARN-) en la formación de una hebra de ácido nucleico (ADN o ARN).Antecedentes de la problemáticaJacques Monod plantea en su libro, El Azar y la Necesidad (1970), la aparentemente insalvable dificultad parapredecir las secuencias genómicas o para encontrar un orden en la sucesión de ellas; sin embargo, no descartala posibilidad de que en el futuro la razón o conjunto de reglas que gobiernan las secuencias genómicas,pudieran ser encontradas.Así pues, henos aquí veintidos años después de la publicación de El Azar y la Necesidad, y si bien aún no seha encontrado una solución completa al problema que inquietaba a Monod, es necesario reconocer que se handado algunos pasos adelante, pues Monod plantea en su libro como hipótesis la existencia de una invariancia delas estructuras genéticas, responsables de las secuencias polipeptídicas, que sin embargo se encontraríanorganizadas puramente al azar. A continuación citaremos a Jacques Monod:La primera secuencia completa de una proteína globular fue descrita en 1952 por Sanger. Esto fue a la vezuna revelación y una decepción. En esta secuencia en la que se sabía definir la estructura, o sea laspropiedades electivas de una proteína funcional (la insulina), ninguna regularidad, ninguna singularidad,ninguna restricción se revelaba. Aunque, sin embargo, se puede esperar que, a medida que se acumulendocumentos de este tipo, algunas leyes generales de ensamblaje, así como ciertas correlacionesfuncionales, se harán más claras… De estas secuencias, y de su comparación sistemática ayudada por losmodernos medios de análisis y de cálculo, se puede hoy deducir la ley general: la del azar.Para ser más precisos: estas estructuras están «al azar» en el sentido que, conociendo exactamente elorden de 199 residuos en una proteína que comprende 200, es imposible formular ninguna regla, teórica oempírica, que permita prever la naturaleza del único residuo no identificado aún por el análisis.1Como podemos ver en la cita, el azar al cual se refiere Monod, no es un azar intrínseco, acerca del cual setuviera una prueba formal de su aleatoriedad; el azar de Monod es más bien un azar provisorio, unconcepto-herramienta, para tratar la complejidad de las estructuras secuenciales que aún no podemosinterpretar, en el caso de que efectivamente, existan estructuras en dichas secuencias.Regresemos al texto original de Monod:Decir de la secuencia de los aminoácidos en un polipéptido que está «al azar», no agrega nada, hay queinsistir en ello, a una declaración de ignorancia; sino que expresa una constatación de hecho: por ejemplo,frecuencia media con la cual el residuo está seguido de uno determinado en los polipéptidos es igual alproducto de las frecuencias medias de cada uno de los residuos en las proteínas en general.2Cabe mencionar que el resultado anterior fue obtenido analizando centenares de secuencias con unacantidad no muy grande de nucleótidos. Actualmente, con los métodos de análisis bioquímico como lossecuenciadores automáticos y las computadoras modernas es posible estudiar y analizar miles y hasta millonesde dichas secuencias. En este universo expandido de análisis han comenzado a surgir algunos indicios acercade la posibilidad de que «el azar» en las secuencias genómicas, conozca ciertas estructuras. Si bien siguesiendo cierto que aún no podemos interpretarlas.De hecho, en la década de los ochenta el análisis computarizado de ingentes colecciones de datos genómicoscomenzó a arrojar alguna luz sobre la posible existencia de regularidades en las cadenas genéticas. RuthNussinov (1987) revisa los reportes existentes sobre el tema y nos dice:Más recientemente ha sido mostrado que las frecuencias de ocurrencia de dinucleótidos no fluctúanaleatoriamente en secuencias de ADN de procariotes ni de eucariotes… Algunos dinucleótidos seencuentran presentes más que otros, por ejemplo AA > AT, GC > CA y TG > TA en secuenciasprocarióticas, o TG > GA, CT > AC y CA > TC en secuencias eucarióticas. También es posible discernirjerarquías, e.g. GC > AT > GT > TA en la mayoría de las secuencias procarióticas probadas, conaproximadamente 122, 000 nucleótidos o GC > GC > GT > TA > CG en la mayor parte de las 256secuencias eucarióticas analizadas (con exclusión de las mitocondriales) totalizando aproximadamente290,000 nucleótidos.3Recientemente se han analizado reportes sobre las frecuencias de ocurrencia de codones (tripletes de basespúricas y pirimídicas) en las cadenas genómicas:Entonces, los codones deberían estar presentes en aproximadamente iguales frecuencias y losaminoácidos en las proteínas a frecuencias aproximadamente proporcionales al número de codones quelos codifican. Se conoce ahora que esto no sucede.4Hasta la fecha no se ha publicado ningún reporte fidedigno que haya resuelto el problema biocibernéticoplanteado por Jacques Monod en 1970.El “Generador de Genes”En este marco de referencias, los autores de este trabajo, presuponen, como hipótesis de trabajo, la posibilidadde que las secuencias genómicas —y por ende las secuencias polipeptídicas— posean una estructura —ofamilias de estructuras— determinadas.En el desarrollo del trabajo presentado, se revisaron distintos enfoques teóricos y computacionales —modelosde tipo biocibernético,5,6,7 estadístico, pseudo-azaroso,8 fractal,9 markoviano, de autómatas10,11 y autómatascelulares,12,13 también se revisaron estudios sobre las necesidades termodinámicas que prevalecen en el2microambiente intermolecular del acoplamiento secuencial de las mencionadas bases púricas y pirimídicas.(Estudios estos últimos, que rebasaban los propósitos y recursos de los autores)—, que pudieran servir de apoyopara lograr mediante simulación computarizada la creación original de cadenas de nucleótidos bajo una razón deconstrucción lógico-matemática, cadenas que una vez creadas estarían destinadas a la búsqueda de sushomologías con secuencias genómicas reales.Encontrando que los enfoques más recientes desarrollaban, salvo algunas excepciones, a lo sumo juegosmatemáticos formales —como el ‘Juego de la Vida’—,14 los autores decidieron, a su vez realizar un enfoquepropio, basado en la teoría de números y en la lógica clásica. Ya que nuestro propósito inicial fue ilustrar,mediante un ejemplo biológico, otras aplicaciones de la lógica clásica y sus posibilidades. En rigor, nuestroenfoque apunta hacia la dilucidación de las razones, que gobiernan la concatenación de las secuenciasgenómicas, que presuponemos expresables a través de un enfoque lógico, hipótesis atrevida, con miras aaplicar un modelo similar a las estructuras estéricas reales, dilucidadas o predichas, en el laboratorio químico obiomatemático, respectivamente —campo aún muy reciente—.Así pues, en nuestro enfoque, hemos desarrollado una visión lógica del fenómeno, donde se simula unapropuesta arbitraria que presupone en cada base púrica y pirimídica, dos sitios activos, sin ningúncomportamiento de cooperación, disponibles para la interacción de concatenación, que se suponen, tambiénarbitrariamente, como sitios que se comportan como una aplicación de los operadores lógicos tradicionales, paraproducir teóricamente la siguiente posición nucleotídica en la cadena. (En modo muy similar a la construcción dela serie de Fibonacci).De este modo el programa concreto quedó organizado de la siguiente manera:a) El programa lo constituyen varios subprogramas algorítmicos —algunos algoritmos son de orden 5—,posee un generador de números asociados mediante un algoritmo (no-azaroso y formalmente indecidible) yaplica a dichos números los operadores lógicos tradicionales y combinaciones de ellos. El proceso anteriorvierte sus resultados de acuerdo con el código genético, para ir produciendo la cadena de secuenciasgenómicas. En cada caso, el programa parte de condiciones iniciales definidas por el usuario; a saber:b) Elección de una asignación numérica para cada base púrica o pirimídica. (8 Opciones).15c) Elección del codón inicial (numérico) correspondiente al iniciador bioquímico Metionina.d) Elección del codón secundario (numérico) entre cualquiera de los 64 posibles tripletes del códigogenético.e) Elección de dos números de “arranque” que funcionan como semillero para el generador numérico.f) Elección de las condiciones de visualización de la secuencia genómica generada: 1) En código internacional deliterales para cada aminoácido, 2) En abreviatura tradicional para aminoácidos, 3) En una secuenciapropiamente genómica de tripletes de bases púricas y pirimídicas 4) En una concatenación numérica querepresenta la salida del programa, para fines de estudio.g) Elección de lectura y desplegado para los Stops Ambar, Ocre y Ópalo.Dada la longitud y profusión de los resultados, éstos se visualizan en pantalla y se registran en disco duro oflexible, para su análisis posterior.El programa ofrece grandes posibilidades de “experimentación teórica” y de estudio de condiciones deconcatenación genómica al usuario ya que sus posibles condiciones inciales son superiores a treinta y dos mildoscientos millones de combinaciones.ResultadosEl programa puede generar cadenas genómicas de longitud variable, dependiendo de las condiciones dearraque, en teoría podría generar cadenas de longitud ilimitada, dependiendo del tiempo de proceso disponible.La operación se lleva a cabo en computadoras PC con un mínimo de 640 Kb de memoria RAM, y escompletamente portable a cualquier sistema de cómputo independientemente del lenguaje de programación quese utilice, dado que la efectividad del sistema reside principalmente en los algoritmos básicos de operaciónautónoma y no en aplicaciones dependientes del lenguaje usado ni de la versión utilizada.Por otra parte, en su operación, el programa muestra comportamiento de auto-organización y actualmentemuestra una tendencia hacia la estabilización de las secuencias producidas. Se piensa introducir posteriormenterutinas de autoregulación, para aumentar la longitud de las cadenas producidas.3Actualmente se analizan algunas salidas interesantes del programa investigando homologías con cadenas denucleótidos reales, a través de consulta directa con los bancos de datos del proyecto Genoma Humano y deGenBank.Un producto secundario del programa lo constituye la utilidad de almacenamiento compactado de las cadenasartificiales, que compartan homologías con cadenas reales, en los sistemas de cómputo, con ahorro de memoriay tiempo de transmisión por vías de comunicación electrónica.Bibliografía 1 Jacques Monod. El Azar y la Necesidad. Ensayo sobre la filosofía natural de la biología moderna. CuadernosInfimos 100. Tusquets, Barcelona, 1981. (Edición original en francés de Editions de Seuil, Paris, 1970).  2 Ibid.  3 Ruth Nussinov. “Theoretical Molecular Biology: Prospectives and Perspectives”. J. Theor. Biol. 125: 219-235,1987.  4 Curnow. R.N. “The Use of Markov Chain Models in Studying the Evolution of the Proteins”. J. Theor. Biol. 134:51-57, 1988.  5 Michael Conrad. “Molecular Computing as a Link between Biological and Physical Theory”. J. Theor. Biol. 98:239-252, 1982.  6 Motoyosi Sugita. “Functional Analysis of Chemical Systems in vivo using a Logical Circuit Equivalent”. J.Theor. Biol. 1: 415-430, 1961.  7 Motoyosi Sugita. “Functional Analysis of Chemical Systems in vivo using a Logical Circuit Equivalent. II. TheIdea of a Molecular Automaton”. J. Theor. Biol. 4: 179-192, 1963.  8 Kauffman S.A. “Metabolic Stability and Epigenesis in Randomly Constructed Genetic Nets”. J. Theor. Biol. 22:437-467, 1969.  9 David L. Finkel. “Fractal Displays of Genomic DNA. I. Eco RI Fractal Lattice of Buffalo Rat”. Int. Jour. ofQuantum Chemistry. XXXVI: 575-586, 1989.10 Narendra S. Goel et al.: “Movable Finite Automata (MFA) Models for Biological Systems. II. ProteinBiosynthesis”. J. Theor. Biol. 134: 9-49, 1988.11 René Thomas. “Regulatory Networks Seen as Asynchronous Automata: A Logical Description. — MiniReview”. J. Theor. Biol. 153: 1-23, 1991.12 Stauffer D. “Computer Simulations of Cellular Atomata”. J. Phys. A: Math. Gen. 24: 909-927, 1991.13 Wolfram S. “Universality and Complexity in Cellular Automata”. Physica 10D: 1-35, 1984.14 Bagnoli F., Rechtman R., Ruffo S. “Some Facts about Life”. Physica A 171: 249-264, 1991.15 La asignación numérica inicial y las transformaciones numéricas ulteriores fueron diseñadas por los autorespara las necesidades del modelo. El lector interesado puede referirse a métodos similares en: Sepúlveda A. etal. “Storage and Retrieval of Biomolecule Sequences”. J. Theor. Biol. 103: 331-332, 1983. Johnson F.Y., et al.“Prime Numbers and the Amino Acid Code: Analogy in Coding Properties”. J. Theor. Biol. 151: 333-341, 1991.4

Generador de Genes (Gengen)

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