Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) należy do grupy niskozróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych płuca. Charakteryzuje się najczęściej występującą lokalizacją okołownękową i wysoce złośliwym przebiegiem klinicznym. Podstawową metodę leczenia stanowi chemioterapia (CHT) oparta na pochodnych platyny. Jednoczasowa radiochemioterapia (RCHT) jest metodą z wyboru w chorobie ograniczonej. Skojarzenie etopozydu z cisplatyną lub karboplatyną stosowane jest standardowo jako pierwsza linia leczenia w stadium uogólnienia. Profilaktyczne napromienianie mózgu (PCI, prophylactic cranial irradiation) jest postępowaniem rekomendowanym u chorych, którzy uzyskali obiektywną odpowiedź na pierwotnie zastosowaną CHT. Leczenie chorych z nawrotem DRP jest uzależnione od czasu trwania odpowiedzi na RCHT lub CHT

Tabor, Sylwia

Via Medica Journals

D7PRACA PRZEGLĄDOWAAdres do korespondencji:Lek. Sylwia TaborKlinika Nowotworów Płuca i Klatki PiersiowejNarodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie Państwowy Instytut Badawczy w Warszawiee-mail: sylwia.tabor@coi. plSylwia TaborKlinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowy Instytut Badawczy  w WarszawieStandard postępowania diagnostyczno- -terapeutycznego u chorych  na drobnokomórkowego raka płucaSmall-cell lung cancer: standards for diagnosis and therapeutic managementSTRESZCZENIEDrobnokomórkowy rak płuca (DRP) należy do grupy niskozróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych płuca. Charakteryzuje się najczęściej występującą lokalizacją okołownękową i wysoce złośliwym przebiegiem klinicz-nym. Podstawową metodę leczenia stanowi chemioterapia (CHT) oparta na pochodnych platyny. Jednoczasowa radiochemioterapia (RCHT) jest metodą z wyboru w chorobie ograniczonej. Skojarzenie etopozydu z cisplatyną lub karboplatyną stosowane jest standardowo jako pierwsza linia leczenia w stadium uogólnienia. Profilaktyczne napromienianie mózgu (PCI, prophylactic cranial irradiation) jest postępowaniem rekomendowanym u chorych, którzy uzyskali obiektywną odpowiedź na pierwotnie zastosowaną CHT. Leczenie chorych z nawrotem DRP jest uzależnione od czasu trwania odpowiedzi na RCHT lub CHT. Słowa kluczowe: rak drobnokomórkowy płuca (DRP), chemioterapia, radioterapiaABSTRACTSmall-cell lung cancer (SCLC) is defined as a poorly differentiated pulmonary neuroendocrine tumor. It is characterized by frequent central localization within the chest and aggressive clinical course. Platinum based chemotherapy is a main method of treatment. The concurrent chemo-radiation is the method of choice for limited stage SCLC. A combination of etoposide and cisplatin or carboplatin remains a standard of care for extensive stage SCLC. Prophylactic cranial irradiation (PCI) is recommended for patients who achieved an objective response to initial chemotherapy. Treatment of relapsed SCLC depends on duration of response to chemo-radiation or chemotherapy. Key words: small-cell lung cancer (SCLC), chemotherapy, radiotherapyCopyright © 2020 Via MedicaISSN 2450–1646DiagnostykaDiagnostyka obejmuje patomorfologiczne potwier-dzenie obecności drobnokomórkowego raka płuca (DRP) oraz określenie stopnia zaawansowania choroby za pomocą badań obrazowych.Rozpoznanie patomorfologiczneMateriał do badań patomorfologicznych uzyskuje się przeważnie za pomocą: — bronchofiberoskopii z pobraniem wycinków z guza, rozmazów komórkowych oraz popłuczyn oskrzelo-wych; — wewnątrzoskrzelowej ultrasonografii (EBUS, endo-bronchial ultrasonography) z przezoskrzelową biopsją cienko- lub gruboigłową; — biopsji nadobojczykowych węzłów chłonnych.Ze względu na częstsze występowanie centralne DRP materiał do badania uzyskuje się w głównej mierze za pomocą bronchoskopii (rzadziej — biopsje przez-ścienne). Inne — rzadko stosowane w diagnostyce DRP D8ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ — EDUKACJA 2020, tom 6, supl. D— metody obejmują pobranie plwociny oraz wykonanie mediastinoskopii, mediastinotomii, wideotorakoskopii i torakotomię lub nakłucie jamy opłucnej [1].Rozpoznanie ustala się na podstawie charaktery-stycznego obrazu histologicznego, zgodnie z wytycznymi klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization), która umieszcza DRP w grupie nowotworów neuroendokrynnych oprócz wiel-kokomórkowego raka z odmianą nowotworu złożonego, rakowiaków typowego i atypowego oraz rozlanej hiper-plazji neuroendokrynno-komórkowej (zmiana przedin-wazyjna). Wykonanie barwień immunohistochemicznych (chromogranina A, synaptofizyna, CD56, TTF-1, MIB-1, AE1/AE3, CAM5.2) nie jest konieczne z wyjątkiem sytu-acji wątpliwych. Wskaźnik proliferacji Ki-67 standardowo mieści się w granicach 50–100%. Ocena molekularnych czynników predykcyjnych, np. ekspresji liganda dla re-ceptora programowanej śmierci 1 (PD-L1, programmed death ligand-1), genu ERCC1 lub genu dla topoizomerazy II w materiale tkankowym, nie jest zalecana w rutynowej diagnostyce DRP [2].Określenie zaawansowaniaZaawansowanie DRP ocenia się obecnie według klasyfikacji TNM (tumor, node, metastases) z 2017 roku — stopnie I–III odpowiadają stadium choroby ograni-czonej według wcześniej stosowanej klasyfikacji, a sto-pień IV odnosi się do stadium choroby rozległej [1, 3].Stopień zaawansowania DRP określa się na podsta-wie wyników badań obrazowych — najczęściej wykonuje się tomografię komputerową (TK) klatki piersiowej i jamy brzusznej. Przed rozpoczęciem leczenia wskazana jest ocena ośrodkowego układu nerwowego za pomocą badania TK z kontrastem dożylnym lub rezonansu ma-gnetycznego (MR, magnetic resonance). Scyntygrafia kości jest wskazana w przypadku obecności objawów klinicznych. Biopsja szpiku jest wskazana u chorych z nieprawidłowościami w morfologii krwi (cytopenia jednej lub kilku linii), co dotyczy jedynie chorych w stop-niach I–III [1, 3]. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET, positron emission tomography) w połączeniu z TK (PET-TK) zwiększa dokładność oceny zaawansowania DRP [4], co ma szczególnie istotne znaczenie w grupie chorych potencjalnie kwalifikujących się do leczenia o założeniu radykalnym. W ramach diagnostyki wstęp-nej niezbędne jest wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych (morfologia krwi z rozmazem oraz badania biochemiczne z oceną parametrów wydol-ności nerek i wątroby, stężenia glukozy, elektrolitów i aktywności dehydrogenazy mleczanowej). U chorych kwalifikowanych do leczenia operacyjnego lub radio-chemioterapii (RCHT) zawsze należy przeprowadzić ocenę wydolności układu oddechowego (badanie ga-zometryczne, spirometria i pletyzmografia) — najważ-niejsze jest określenie nasilonej objętości wydechowej w 1. sekundzie (FEV1, forced expiratory volume — 1st second), pojemności życiowej (VC, vital capacity) oraz zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO, diffusing lung carbon monoxide) [1, 3].U chorych z obecnością płynu w jamie opłucnej zaleca się wykonanie punkcji z oceną obecności komó-rek nowotworowych (nieobecność oznacza cechę M0). U chorych kwalifikowanych do leczenia radykalnego wskazane jest również rozważenie możliwości wykonania biopsji zmian podejrzanych o charakter przerzutowy w narządach odległych [1, 3]. LeczenieLeczenie chirurgiczneLeczenie chirurgiczne w DRP można rozważyć jedy-nie u chorych w dobrym stanie ogólnym, z nowotworem w stopniu zaawansowania klinicznego I–IIA (T1–2, N0, M0) według klasyfikacji TNM, co dotyczy 4–12% chorych [5] i za każdym razem wymaga potwierdzenia w badaniu PET-TK lub mediastinoskopii [4, 5]. Postępo-waniem o jednakowej wartości jest radiochemioterapia jednoczesna, pozwalająca uniknąć resekcji miąższu płucnego. W przypadku stwierdzenia DRP w trakcie zabiegu operacyjnego zaleca się wykonanie lobekto-mii wraz z pełną limfadenektomią (resekcja węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia). Leczenie chirurgiczne powinno zostać uzupełnione 4–6 cyklami chemiotera-pii (CHT) według schematów złożonych z cisplatyny i etopozydu (PE) lub karboplatyny i etopozydu (KE), czego uzasadnieniem jest możliwość uzyskania istotnego wydłużenia czasu przeżycia w porównaniu z wyłączną resekcją [6]. W przypadku stwierdzenia obecności przerzutów w węzłach chłonnych podczas badania pato-morfologicznego usuniętego materiału należy rozważyć dodatkowo uzupełniającą radioterapię (RT) śródpiersia (napromienianie jest niezbędne, gdy nie została wyko-nana limfadenektomia). RadiochemioterapiaRadiochemioterapia (RCHT) jest leczeniem z wy-boru u chorych, którzy nie kwalifikują się do resekcji miąższu płucnego z przyczyn innych niż stopień za-awansowania klinicznego, oraz u chorych w stopniach zaawansowania IIB–IIIC (T3–4, N0, M0; T1–4, N1–3, M0) według klasyfikacji TNM. Leczenie skojarzone może być przeprowadzone u osób w zadowalającym stanie sprawności ogólnej: 0–1 według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), bez istotnych chorób towarzyszących i w przypadku możliwości obję-cia całej zmiany nowotworowej wiązką RT. Preferowany schemat stanowi leczenie jednoczasowe ze względu na jego większą skuteczność w zakresie czasu przeżycia D9Sylwia Tabor, Standard postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na DRPcałkowitego (OS, overall survival) w porównaniu z se-kwencyjnym stosowaniem CHT i RT [7]. Zaleca się rozpoczęcie RT obejmującej zmianę pierwotną i zajęte przerzutami oraz sąsiednie niezmienione węzły chłonne najpóźniej od 2. cyklu CHT. Jednoczesną RCHT można przeprowadzić z wykorzystaniem RT konwencjonalnie frakcjonowanej w dawce 60–66 Gy (30–33 frakcje) lub hiperfrakcjonowanej w dawce 45 Gy (2 frakcje po 1,5 Gy dziennie z zachowaniem co najmniej 6-godzin-nej przerwy między frakcjami) [7–9]. Chemioterapię według schematu PE rozpoczyna się wraz z RT w dniu 1. i w miarę możliwości należy zastosować 4 pełne cykle w odstępach 21-dniowych. Podczas RCHT nie należy stosować schematu zawierającego skojarzenie cyklofosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny (CAV) ze względu na duże ryzyko toksyczności [7–9]. Zgodnie z wynikami badań III fazy RCHT z RT hiperfrakcjo-nowaną wykazuje przewagę nad RT frakcjonowaną konwencjonalnie głównie w zakresie przeżyć 5-letnich [8] i 2-letnich [9], jednak wiąże się z istotnie większą toksycznością (np. popromienne zapalenie przełyku) [8]. W największym przeprowadzonym do tej pory badaniu III fazy CONVERT, porównującym obie me-tody, najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym o znacznym nasileniu była neutropenia, występująca częściej w grupie z RT hiperfrakcjonowaną, przy czym nie stwierdzono różnic między obiema grupami w za-kresie częstości popromiennego zapalenia przełyku o znacznym nasileniu [9]. W sytuacji braku możliwości objęcia całej zmiany dawką należną w ramach jednoczasowej RCHT leczenie rozpoczyna się od wyłącznej CHT. Rekomendowane jest podanie 2 cykli chemioterapii według schematu PE lub KE z następowym dołączeniem radioterapii od 3. cyklu [1, 10].U chorych na DRP w IV stopniu zaawansowania, u których uzyskano obiektywną odpowiedź na CHT, za-stosowanie RT klatki piersiowej (30 Gy w 10 frakcjach) wydłuża czas do progresji i zwiększa wskaźnik 2-letniego przeżycia. Korzyść z takiego postępowania odnoszą głównie chorzy z chorobą ograniczoną do narządów klatki piersiowej [1, 11]. Wytyczne American Society for Radiation Radiology (ASTRO) wskazują na istotną rolę radioterapii stereo-taktycznej (SBRT, stereotactic body radiation therapy) w leczeniu chorych na DRP w stopniach zaawansowania I i II (T1–2, N0, M0), z potwierdzoną nieobecnością przerzutów w węzłach chłonnych i obwodowym umiej-scowieniem guza. Stanowisko to nie opiera się na wy-nikach badań klinicznych z randomizacją, ale metoda może być rozważana u osób niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego czy jednoczasowej RCHT [12]. W przypadku SBRT konieczne jest — analogicznie jak w przypadku leczenia chirurgicznego — zastosowanie uzupełniającej CHT. ChemioterapiaChemioterapia stanowi podstawową metodę lecze-nia chorych na DRP. Najczęściej stosuje się schemat PE (cisplatyna 75–80 mg/m2 dożylnie w dniu 1. lub 30 mg/m2 w dniach 1.–3. oraz etopozyd dożylnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1.–3.; cykl 21-dniowy). W zależ-ności od odpowiedzi i tolerancji podaje się 4–6 cykli. W przypadku współwystępującego zaburzenia czynności nerek cisplatynę można zastąpić karboplatyną w dawce obliczonej według wzoru Calverta dla AUC 5 lub 6, sto-sowaną dożylnie w dniu 1. cyklu. Stosowanie schematu CAV (cyklofosfamid dożylnie w dawce 1000 mg/m2, doksorubicyna dożylnie w dawce 45 mg/m2 oraz winkry-styna dożylnie w dawce 2 mg — wszystkie leki w dniu 1.) jest obecnie ograniczone ze względu na brak przewagi w porównaniu ze schematami 2-lekowymi z pochodnymi platyny i większą toksyczność [13]. Stosowanie połącze-nia cisplatyny lub karboplatyny z irynotekanem okazało się skuteczniejsze od CHT schematem PE w populacji azjatyckiej [14] i jest dopuszczalne w części światowych zaleceń, jednak nie zostało potwierdzone u chorych rasy białej [15].Elektywna radioterapia ośrodkowego układu nerwowegoProfilaktyczne (elektywne) napromienianie mózgu (PCI, prophylactic cranial irradiation) stosowane po zakończeniu leczenia systemowego lub RCHT istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia przerzutów do ośrodko-wego układu nerwowego oraz wpływa na wydłużenie OS. Standardowa dawka wynosi 25 Gy podawanych w 10 frakcjach, leczenie powinno się rozpocząć w termi-nie 2–5 tygodni od zakończenia CHT. Z uwagi na duże ryzyko toksyczności PCI nie powinna być kojarzona jednoczasowo z leczeniem systemowym. Metoda ta jest postępowaniem rekomendowanym u chorych leczo-nych radykalnie oraz z chorobą uogólnioną w sytuacji uzyskania obiektywnej odpowiedzi na CHT [16, 17]. Kwalifikowanie do PCI chorych na DRP w IV stopniu zaawansowania powinno być jednak ostrożne w przypad-ku osób w gorszym stanie sprawności i ze względu na ryzyko popromiennego uszkodzenia mózgu (np. chorzy w starszym wieku, z utrzymującymi się objawami tok-syczności CHT oraz wyjściowym zaburzeniem funkcji poznawczych). Postępowanie u chorych z nawrotem chorobyLeczenie chorych z nawrotem DRP uzależnione jest od czasu trwania odpowiedzi na pierwotnie zastosowaną RCHT lub CHT oraz od bieżącego stanu sprawności. Reindukcję wcześniejszym schematem można rozważyć u chorych z nawrotem po przynajmniej 3 miesiącach od D10ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ — EDUKACJA 2020, tom 6, supl. Djego zakończenia, a średni odsetek odpowiedzi wynosi wówczas około 25%. Chorych z odpowiedzią trwającą krócej niż 3 miesiące i w dobrym stanie sprawności (ECOG 0–2) można zakwalifikować do CHT topote-kanem (1,5 mg/m2 dożylnie przez 5 dni) stosowanym w rytmie co 21 dni [18]. W sytuacji progresji w zakresie klatki piersiowej możliwe jest zastosowanie u wcześniej nienapromienianych chorych RT o założeniu paliatyw-nym. Schematy rekomendowane to 20 Gy w 5 frakcjach, 30 Gy w 10 frakcjach, pojedyncza frakcja 8 Gy. Zawsze należy rozważać kwalifikację do badania klinicznego. Chorzy w złym stanie sprawności (ECOG 3–4) powinni zostać objęci jedynie postępowaniem objawowym [1, 3, 4].Piśmiennictwo1. Krzakowski M., Jassem J., Antczak A. i wsp. Nowotwory płuca i opłuc-nej oraz śródpiersia. Onkol. Prakt. Klin. 2019; 5: 21–53.2. Travis W.D., Brambilla E., Nicholson A.G. i wsp. The 2015 World Health Organization classification of lung tumors. J. Thorac. Oncol. 2015; 10: 1243–1260.3. Kalemkerian G.P., Loo B.W., Akerley W. i wsp. NCCN guidelines in-sights: small cell lung cancer, Version 2.2018. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2018; 16: 1171–1182. 4. Zhao H., Ren D., Liu H. i wsp. Comparison and discussion of the treatment guidelines for small-cell lung cancer. Thorac. Cancer 2018; 9: 769–774.5. Low M., Ben-Or S. Thoracic surgery in early-stage small-cell lung cancer. Thorac. Surg. Clin. 2018; 28: 9–14.6. Gaspar L.E., McNamara E.J., Greer Gay E. i wsp. Small-cell lung cancer: prognostic factors and changing treatment over 15 years. Clin. Lung Cancer 2012; 13: 115–122.7. Fried D.B., Morris D.E., Poole C. i wsp. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 4837–4845. 8. Turrisi A.T., Kim K., Blum R. i wsp. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated con-currently with cisplatin and etoposide. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 265–271.9. Faivre-Finn C., Snee M., Ashcroft L. i wsp. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017; 18: 1116–1125.10. Früh M., Ruysscher D.D., Popat S. i wsp. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2018; 24: 99–105.11. Slotman B.J., van Tinteren H., O’Praag J. i wsp. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 385: 36–42. 12. Simone C.B., Bogart J.A., Cabrera A.R. i wsp. Radiation therapy for small-cell lung cancer: ASTRO Clinical Practice Guideline. Pract. Ra-diat. Oncol. 2020; 10: doi.org/10.1016/j.prro.2020.02.009. 13. Sundstrøm S., Bremnes R.M., Kaasa S. i wsp. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4665–4672.14. Shao N., Jin S., Zhu W. i wsp. An updated meta-analysis of randomized controlled trials comparing irinotecan/platinum with etoposide/platinum in patients with previously untreated extensive-stage small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 2012; 7: 470–472. 15. Hanna N., Bunn Jr. P.A., Langer C. i wsp.. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2038–2043. 16. Aupérin A., Arriagada R., Pignon J.P. i wsp. Prophylactic cranial irra-diation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 476–484. 17. Slotman B., Faivre-Finn C., Kramer G. i wsp. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 664–672. 18. O’Brien M.E., Ciuleanu T.E., Tsekov H. i wsp. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 5441–5447.   

Standard postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na drobnokomórkowego raka płuca

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals