Orientador: José Angelo CamilliTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Desordens musculoesqueléticas estão entre os acometimentos mais comuns a saúde humana com as fraturas ósseas se destacando como uma das mais debilitantes. Fraturas comprometem a qualidade de vida das pessoas e impõem significativa sobrecarga econômica a sociedade. O câncer ósseo, por sua vez, ocorre mais frequentemente em crianças e adultos jovens entre 5 e 20 anos de idade. Por ano cerca de 1000 novos casos de osteosarcoma (câncer ósseo) são diagnosticados só nos Estados Unidos. Por ano cerca de 1000 novos casos de osteosarcoma (câncer ósseo) são diagnosticados só nos Estados Unidos. Objetivando melhorar a qualidade do tratamento para essas condições nós alteramos a composição do vidro bioativo Bioglass®45S5 adicionando Dióxido de Nióbio (Nb2O5) ou Gálio (Ga). Nós buscamos dois diferentes objetivos principais: (1) aumentar a bioatividade do Bioglass®45S5 por meio da adição do Nb2O5 o que alteraria a estrutura interna do vidro, aumentando sua taxa de dissolução e consequentemente a formação da camada de hidroxiapatita sobre sua superfície a fim de ser usado para a regeneração de grandes fraturas; (2) produzir vidros bioativos capazes de liberar Gálio localmente, de uma forma controlada, para que este atue na regeneração de defeitos ósseos pós- osteotomia enquanto mata células cancerígenas remanescentes no local da lesão. Para alcançar esses objetivos nós conduzimos duas séries diferentes de estudos que estão apresentados nessa tese em duas partes. A parte um descreve três investigações que mostram que a adição do Nb2O5 a rede do Bioglass®45S5 produziu um vidros biocompatíveis, não genotóxicos e com bioatividade aumentada estimulando maior formação de osso subperiostal e a diferenciação de Células Tronco Embrionárias humanas (CTEs) e Células Mesenquimais derivadas da medula óssea. Além disso, esses vidros sofram capaz de proporcionar a regeneração de um defeito ósseo de 5 mm de diâmetro na calvária de ratos em 8 semanas. A segunda parte dessa tese mostra um estudo no qual nós investigamos o potencial da incorporação de Gálio em vidros bioativos biodegradáveis projetados especificamente para aplicações em câncer ósseo. Nós observamos que adição de 3% de Gálio promoveu a morte de mais de 50% das células de osteosarcoma (SAOS2 cells) sem afetar os osteoblastos saudáveis. Os vidros bioativos contendo gálio fornecem uma entrega controlada e local de íons gálio no sítio da fratura e tem potencial considerável em aplicações clínicas para o tratamento de câncer ósseo. Nós acreditamos que através do desenvolvimento de novos biomateriais para substituição óssea nosso estudo irá contribuir para a redução da morbidade e melhorar o prognóstico de milhões de vítimas de fraturas. Além disso, o conhecimento gerado pelo presente trabalho vem a aumentar a compreensão acerca da interação entre substitutos ósseos sintéticos e o tecido ósseo lesado, esclarecendo as respostas do corpo a presença de vidros bioativos contendo Nióbio ou Gálio. Assim, o presente estudo fomenta a literatura com informação relevante para prática clínica e futuras investigaçõesAbstract: Musculoskeletal disorders are the most widespread human health issue with bone fractures standing among the most debilitating ones. Bone fractures compromises the quality of life of people and cause significant economic burden to society. On the other hand, bone cancer occurs most frequently in children and young adults between the age of 5 and 20 years, but may also grow in the elderly. Each year, about 1,000 new cases of osteosarcoma are diagnosed in the United States alone.Aiming to improve the quality of the treatment for these conditions we altered the composition of the Bioglass®45S5 adding Niobium Dioxide (Nb2O5) or Gallium (Ga). We targeted two different main goals: (1) increase the bioactivity of the Bioglass®45S5 by means of doping it with Nb2O5 which would alter the glass¿ internal structure, enhancing its dissolution rate and consequently the formation of a hydroxyapatite-like layer on its surface in order to use it for the regeneration of large fractures; (2) to produce a Ga-doped bioactive glass that can locally release gallium in a controlled manner to regenerate post-osteotomy defects whilst killing any remainder cancer cell. To meet these goals we conducted two different series of studies that are displayed in this thesis in two parts. Part one describes three investigations that show that the addition of Nb2O5 into Bioglass®45S5 produced biocompatible, non-genotoxic glasses which stimulated greater subperiosteal bone formation and the differentiation of Embryonic Stem Cells (ESCs) and bone marrow- derived Mesenchymal Stem Cells (BM-MSCs). Furthermore one composition of Nb-doped glass was able to regenerate a 5-mm size calvarial defect in rats after 8 weeks. The second part of this thesis shows a study in which we investigated the potential of incorporating gallium into bio-degradable bioactive glasses specifically targeted towards bone cancer applications. We observed that adding 3% of gallium killed more than 50% of the osteosarcoma cells (SAOS2) whilst it did not affect healthy human osteoblasts. The gallium doped bioactive glasses provide a localised controlled delivery of gallium ions at the surgical site of interest and has considerable potential clinical applications for bone cancer treatment. We believe that developing novel biomaterials for bone replacement our study will reduce the morbidity and to improve the prognostic of millions of victims of fractures. Nonetheless, the knowledge generated by the present work comes to improve the comprehension about the interaction between the synthetic bone substitutes and the injured bone tissue, clarifying the responses of the body in the presence of the Nb or Ga- doped bioactive glasses. Thus, the present study foments the literature with relevant information for clinic practise and further investigationsDoutoradoAnatomiaDoutor em Biologia Celular e Estrutural141210/2017-6CNP
